專利名稱：一種治療老年性癡呆癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是指用于治療老年性癡呆癥。
背景技術(shù)：
老年性癡呆癥(阿爾茨海默病，Alzheimer' s disease, AD)是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆，以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變以及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀為特征。臨床流行病學(xué)研究表明，AD約占老年期癡呆的70%。目前全球的AD 病人估計在2000-2500萬左右，有專家預(yù)言老年性癡呆癥將成為21世紀(jì)人類第一殺手。老年性癡呆癥發(fā)病機理復(fù)雜，目前治療尚無特效藥物，近期在防治上不可能取得突破性進(jìn)展，因此對患者、家庭和社會都帶來巨大的壓力，使得全世界對其給予眾多的關(guān)注，抗老年性癡呆的研究成為老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個重要課題。目前老年性癡呆癥治療藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥物等，但總體來看療效有限。這在一定程度上反映了老年性癡呆癥治療上面臨的窘境。因此市場急需研制開發(fā)療效確切的治療老年性癡呆癥的新藥。中醫(yī)中藥在老年性癡呆癥的治療具有悠久的歷史和經(jīng)驗，中藥在治療本病上也顯示出了獨特的療效，因此在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，篩選有效的中藥方劑，開發(fā)治療老年性癡呆癥的中藥新藥，為臨床提供一種用于老年性癡呆癥的治療有效藥物，對患者、家庭和社會都有積極的意義。老年性癡呆癥(阿爾茨海默病，Alzheimer' s disease, AD)為原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑，神經(jīng)原纖維結(jié))等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞。正常情況下，基底節(jié)區(qū)發(fā)出的纖維投射到大腦與記憶和認(rèn)知有關(guān)的皮質(zhì)，它釋放乙酰膽堿。短期記憶的形成必須有乙酰膽堿的參與，患者與正常人相比乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的含量比正常人減少 90%。經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白過度積
聚ο目前公認(rèn)的發(fā)病機制主要有兩種1.由于淀粉樣前蛋白的異常導(dǎo)致蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡，基因位于21號染色體。2.與載脂蛋白E(ΑΡ0-Ε4)的基因有關(guān)，ΑΡ0-Ε4的增多能對抗ΑΡ0-Ε2或ΑΡ0-Ε3的功能。ΑΡ0-Ε4使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。APO-基因純合子比雜合子患病幾率高。
AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括去家甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸等。老年性癡呆癥的治療是醫(yī)學(xué)上的難題，特別是阿爾茨海默氏病，雖然目前國內(nèi)外現(xiàn)已開發(fā)出多種老年性癡呆癥治療劑，其中包括吡拉西坦、都可喜、海德琴和多奈哌齊等西藥與他克林、加蘭他敏、哈伯因等天然藥物，但令人遺憾的是，迄今尚無一種藥物可以治愈老年性癡呆癥。這在一定程度上反映了老年性癡呆癥治療上面臨的不能有效進(jìn)行病因治療的窘境。近年一些研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏病中有相當(dāng)一部分合并有腦血管病，而腦血管病的出現(xiàn)和發(fā)展可明顯加速阿爾茨海默氏病的進(jìn)程。目前所有的西藥治療方案有改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物；激素類藥物；非留體抗炎藥物等。這些西藥治療存在很大不足1、治療費用過高。2、只能緩解癥狀，不能遏制病情的進(jìn)一步發(fā)展。3、副作用大。在使用西藥治療的同時，如能同時使用中藥，療效更佳。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的產(chǎn)生主要與腎精虧虛、心脾不足、肝陽上亢、痰濁壅盛有關(guān)。腦為元神之府，腦為髓海，腦與人體的精神、記憶、思維等方面的功能密切相關(guān)。腎虛則生髓功能減退，出現(xiàn)髓海不足，神明失養(yǎng)。脾主意思，意者記所往事，思則兼心之所為也。今脾受病，神明被阻，意舍不清，心神不寧，則使人健忘。肝陰不足，風(fēng)陽上擾，神明被阻，則精神煩亂。若肺脾腎三臟功能失常，致聚濕生痰，痰蒙清竅，則出現(xiàn)頭暈、健忘、神疲等癥。中醫(yī)藥對老年性癡呆癥有獨到的理論，且治療具有獨特的療效和優(yōu)勢，不僅能明顯改善近期臨床癥狀，且能延緩和控制該病的復(fù)發(fā)，對智能亦有明顯的改善。中藥治療從整體出發(fā)，強調(diào)辨證論治，注重個體，既能有效的改善癥狀，又能治本且不良反應(yīng)相對較小，具有廣闊前景。國內(nèi)外尚未有人參葉為組方的中藥治療老年癡呆具有顯著療效的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療老年性癡呆癥的藥物組合物及其制備方法。該藥體現(xiàn)中醫(yī)配伍理論的特點，以溫補腎陽，健脾益氣，活血化瘀為治則，用于老年性癡呆、脾腎陽虛證的治療，主證智能減退，神情淡漠，倦怠思臥。次證表情呆板，思維遲純，腰膝酸軟，食少納呆， 步履沉重，口涎外溢，舌淡，苔薄，脈沉細(xì)。該藥組成是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以淫羊藿為君，溫補腎陽，人參葉和銀杏葉二藥為臣，健脾益氣，活血化瘀。全方標(biāo)本兼顧，溫補腎陽、健脾益氣、活血化瘀。本發(fā)明藥物各組分用量也是經(jīng)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出，各組分用量在下述重量范圍內(nèi)都具較好療效淫羊藿200 400份，人參葉200 400份，銀杏葉200 400份。優(yōu)選的淫羊藿300份，人參葉300份，銀杏葉300份。本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。優(yōu)選的本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下取配方中淫羊藿、人參葉、銀杏葉藥材加7 9倍量的60% 80%乙醇回流提取 2 3次，每次1. 5h，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成80°C時測相對密度1. 1 1. 3的浸膏，上已處理好的大孔樹脂柱，用水、20%乙醇洗脫，棄去，最后用50% 70%乙醇洗脫，收集，回收乙醇，濃縮至80°C時測相對密度1. 1 1.3的浸膏，干燥。本發(fā)明制備方法中大孔樹脂采用DlOl或D103。本發(fā)明藥物的活性組分可以加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如崩解齊U、潤滑劑、粘合劑等，以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液等。本發(fā)明的積極效果是根據(jù)中醫(yī)理論組方，通過現(xiàn)代藥理學(xué)實驗方法充分證明該藥的組成藥物大都具有延緩衰老，抑制腦中過氧化脂質(zhì)形成，減少大腦皮層和肝中脂褐素的含量，增加小鼠海馬CA3區(qū)細(xì)胞突觸數(shù)目、改善記憶，抗疲勞和耐缺氧，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與核酸代謝，能促進(jìn)陽虛動物的核酸、蛋白質(zhì)合成，并具有激素樣作用；提高機體免疫功能， 能擴張外周血管，改善微循環(huán)，增加血流量等對于老年性癡呆有明顯的治療作用，因而在臨床上能取得較好的療效。按中醫(yī)理論，該藥物具有溫補腎陽，健脾益氣，活血化瘀的功能，用于老年性癡呆、脾腎陽虛證的治療，主證智能減退，神情淡漠，倦怠思臥。次證表情呆板， 思維遲純，腰膝酸軟，食少納呆，步履沉重，口涎外溢，舌淡，苔薄，脈沉細(xì)?？诜看?粒， 一日三次。
具體實施例方式實施例1顆粒劑制備淫羊藿400g，人參葉200g，銀杏葉200g ；取配方中淫羊藿、人參葉、銀杏葉藥材加7倍量的60%乙醇回流提取2次，每次 1.5h，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成80°C時測相對密度1. 1的浸膏，上已處理好的大孔樹脂DlOl柱，用水、20 %乙醇洗脫，棄去，最后用50 %乙醇洗脫，收集，回收乙醇，濃縮至 80°C時測相對密度1. 1的浸膏，加入適當(dāng)蔗糖粉及糊精適量，混勻，以適當(dāng)濃度的乙醇制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實施例2膠囊劑制備淫羊藿300g，人參葉300g，銀杏葉300g ；取配方中淫羊藿、人參葉、銀杏葉藥材加8倍量的70%乙醇回流提取2次，每次 1. 5h，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成80°C時測相對密度1. 2的浸膏，上已處理好的大孔樹脂DlOl柱，用水、20 %乙醇洗脫，棄去，最后用60 %乙醇洗脫，收集，回收乙醇，濃縮至 80°C時測相對密度1.2的浸膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，用適當(dāng)濃度乙醇制顆粒，干燥，整粒，裝膠囊。實施例3水丸劑制備淫羊藿200，人參葉400份，銀杏葉400份。取配方中淫羊藿、人參葉、銀杏葉藥材加9倍量的80%乙醇回流提取3次，每次 1. 5h，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成80°C時測相對密度1. 3的浸膏，上已處理好的大孔樹脂D103柱，用水、20 %乙醇洗脫，棄去，最后用70 %乙醇洗脫，收集，回收乙醇，濃縮至 80°C時測相對密度1. 3的浸膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，用水或適當(dāng)濃度的淀粉漿泛丸。干燥，打光，分裝，即得。以下通過試驗例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明藥物(以下簡稱“參葉抗癡膠囊”)的藥效學(xué)試驗。
“參葉抗癡膠囊”抗老年性癡呆作用的藥效學(xué)實驗研究1、實驗動物(I)Wistar大鼠，雌雄兼用，體重250-270克。由長春高新醫(yī)學(xué)動物實驗研究中心提供。合格證號:SCXK(吉)2008-0004。(2)昆明種小鼠雌雄各半。由長春高新醫(yī)學(xué)動物實驗研究中心提供。合格證號 SCXK(吉)2008-0004。2、實驗藥品(1)參葉抗癡膠囊按實施例2，由長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥實驗研究中心提供，規(guī)格J4粒/板，每粒0. 4g。批號100501。(2) D-半乳糖上海藍(lán)季公司，批號080410。(3)超氧化物歧化酶(S0D，20080520)，丙二醛(MDA，批號20080407)南京建成生
物工程研究所。(4)三氯化鋁分析純，由北京化工廠生產(chǎn)。3.實驗儀器(1)多功能酶標(biāo)儀BI0680。(2)高速低溫離心機Biofuge stratos 德國 S0RVALL。(3)神經(jīng)系統(tǒng)研究綜合實驗系統(tǒng)，VT-2MT200。(4)MP120-1電子稱上海第二天秤儀器廠。( 超聲波細(xì)胞粉碎機，VCX130。(6)紫外/可見分光光度計，Lambda 25。(7)自動跳臺儀，YLS_3T。實驗方法與結(jié)果一、參葉抗癡膠囊對D-半乳糖損傷老年性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響1、實驗方法(1)動物及分組選取Wistar大鼠60只，雌雄兼用，體重250-270克，隨機分成 6組空白對照組、模型組，陽性對照組、參葉抗癡膠囊高劑量組、中劑量組和低劑量組給藥組。每組10只。(2)造模及給藥方法除空白對照組外，模型組、陽性藥組、參葉抗癡膠囊高劑量組、中劑量組和低劑量組給藥組大鼠均腹腔注射D-半乳糖300mg -kg"1體重，空白對照組同樣方法注射0. 9%氯化鈉注射液2ml · kg—1體重，連續(xù)6周。于第6周末次給藥結(jié)束后開始進(jìn)行水迷宮實驗，篩選合格動物入組。各組大鼠按實驗設(shè)計劑量給藥，參葉抗癡膠囊高劑量組參葉抗癡膠囊2g -kg"1體重；中劑量組Ig · kg—1體重；低劑量組0. 5g · kg—1體重；陽性藥組動物給予灌胃給予藥哈伯因0. OSmg · kg"1體重；空白對照組和模型組動物給予同劑量蒸餾水。連續(xù)給藥14天，分別于給藥后第8天，第10天和第12天，進(jìn)行水迷宮預(yù)實驗，給藥結(jié)束后(第14天)進(jìn)行水迷宮正式測試實驗，然后處死動物取腦，腦組織勻漿測定SOD和MDA含量。2、實驗結(jié)果(1)參葉抗癡膠囊對D-半乳糖損傷老年性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響結(jié)果表明，參葉抗癡膠囊劑給藥高劑量組、中劑量組和低劑量組大鼠水迷宮游泳時間明顯低于模型組，提示參葉抗癡膠囊可明顯改善D-半乳糖損傷老年性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。結(jié)果見表1。 表1各級組大鼠在Morris水迷宮中的游泳時間的比較(χ士s，η = 10)
權(quán)利要求
1.一種治療老年性癡呆癥的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份數(shù)比的原料藥制成的淫羊藿200 400份，人參葉200 400份，銀杏葉200 400份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療老年性癡呆癥的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份數(shù)比的原料藥制成的淫羊藿300份，人參葉300份，銀杏葉300份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療老年性癡呆癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟取配方中淫羊藿、人參葉、銀杏葉藥材加7 9倍量的60% 80%乙醇回流提取2 3次，每次1. 5h，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成80°C時測相對密度1. 1 1. 3的浸膏，上已處理好的大孔樹脂柱，用水、20%乙醇洗脫，棄去，最后用50% 70%乙醇洗脫，收集，回收乙醇，濃縮至80°C時測相對密度1. 1 1. 3的浸膏，干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療老年性癡呆癥的藥物組合物及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。是由下列重量份數(shù)比的原料藥制成的淫羊藿200～400份，人參葉200～400份，銀杏葉200～400份。該藥物具有溫補腎陽，健脾益氣，活血化瘀的功能，用于老年性癡呆、脾腎陽虛證的治療，主證智能減退，神情淡漠，倦怠思臥。次證表情呆板，思維遲純，腰膝酸軟，食少納呆，步履沉重，口涎外溢，舌淡，苔薄，脈沉細(xì)。
文檔編號A61K36/296GK102188471SQ201110098470
公開日2011年9月21日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月20日
發(fā)明者于秀華, 初洪波, 周鳴, 張永和, 李弛坤, 李曉兵, 柳靜, 歐喜燕, 王麗娟, 王明星, 陳心智 申請人:長春中醫(yī)藥大學(xué)