專利名稱：氯諾昔康的用途的制作方法
氯諾昔康的用途本分案申請是基于申請?zhí)枮?00480014344. 2，申請日為2004年5月27日，發(fā)明名稱為“氯諾昔康或氯諾昔康類似物的用途”的原始中國專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默氏病和動脈硬化的藥物組合物的制備方法。阿爾茨海默氏病(AE)的病原學目前仍不清楚。根據AE的“淀粉樣蛋白假說”，是歸因于淀粉樣蛋白前體(AP)分裂時發(fā)生的病變。所謂的β-42肽被沉積，從而形成大腦噬斑。結果，還有所引起的血流灌注不足也導致神經元變性。目前使用的治療方法都包括服用膽堿能藥物，特別是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，因為AE主要與膽堿能神經元的損失有關，乙酰膽堿酯酶抑制劑提高乙酰膽堿水平，所以剩余神經元保持被活化(“點火”)。不過，該治療可惜不能阻止神經元的漸進性損失。目前正在討論和測試與AE治療有關的其他目標分子的影響是分泌酶-調節(jié)物質， 特別是和Y-分泌酶抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑、淀粉樣蛋白凝集的抑制劑，免疫方法，特別是用A-β-肽或抗這種肽的抗體，抑制APP表達，提高APP清除率，調節(jié)τ蛋白的磷酸化作用并降低血清淀粉P水平(Wolfe，Nat. Rev.藥物Discov. 1 (2002)859-866)。在US 2002/0052407AU US 6187756B1 和 US 6184248B1 中，公開了含有非甾體類消炎藥(NSAID)的物質混合物，用于抑制已知與阿爾茨海默氏病有關的淀粉樣蛋白前體 (APP)的異常表達。通過體外和體內測試，實例表明，這些根據發(fā)明的物質可以抑制APP的過度表達。所有三篇文件都建議使用僅抑制環(huán)加氧酶_2而不抑制環(huán)加氧酶-1的非留體類消炎藥來預防或甚至醫(yī)治阿爾茨海默氏病。此外，在這些文件中只要求保護環(huán)加氧酶-2抑制劑。其中沒有公開奧昔康 (Oxicam)類，特別是氯諾昔康(Lornoxicam)或類似化合物。在WO 93/24115A1中描述一種通過服用非甾體類消炎藥治療癡呆，特別是阿爾茨海默氏病的方法。除了一系列其他物質外，還建議使用奧昔康類，特別是吡羅昔康 (piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)和舒多昔康(sudoxicam)，但沒有建議使用氯諾昔康或類似化合物。在WO 01/78721A1中公開一種通過服用減少淀粉樣-β -多肽(Αβ)Αβ42含量的物質來預防或醫(yī)治阿爾茨海默氏病的方法。由于高的Αβ42表達率與阿爾茨海默氏病的產生有關，所以通過減少該多肽可以積極影響該疾病的病程。此文件還描述了一種試驗，其中表明了不同NSAIDs對兩種Αβ -多肽、Αβ 4Q和Αβ 42表達率的影響。由此得出結論，奧昔康類，特別是美洛昔康(meloxicam)、派諾昔康(peroxicam)、伊索昔康和特諾昔康 (tenoxicam)(這里沒有提及l(fā)ormoxicam或其類似化合物)均不影響A β 42的表達，或者甚至提高其表達。因此本領域技術人員根據該文件可以推論出，已證實奧昔康類藥物不利于降低Αβ42。由US 2002/0119193Α1提出一種藥物組合物，其尤其含有選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，并用于治療多種疾病，也包括阿爾茨海默氏病。根據該文件，根據發(fā)明的環(huán)加氧酶_2抑制劑優(yōu)于常用的非留體類消炎活性物質。因此，該文件還教導不使用既抑制環(huán)加氧酶-1又抑制環(huán)加氧酶-2的奧昔康類。
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不過，以上描述的方案在有效治療以及特別是在預防AE上都沒有真正能夠實現突破。因此，仍然急需AE的藥物治療和預防方法。因此，本發(fā)明涉及氯諾昔康或氯諾昔康類似物在制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物中的用途。最近才發(fā)現，外周血小板是在大腦噬斑中沉積的β-42肽的主要來源。由于該認知，將AE定義為血管病。該新的病原學解釋得到臨床研究結果的支持，研究結果表明，非甾體類消炎藥(NSAIDs)減輕了 AE癥狀。但這些研究還基于這樣的假設，即，AE是一種大腦炎性疾病，再度提及了形成炎性癥狀的多種原因。因此，通過每天服用100到150mg吲哚美辛(ind0metacin)，6個月期間可以降低約9%的認知性病變。同樣，已知通過降低前列腺素 E2誘導的APP表達和同時導致APP分裂的變化，NSAIDs對APP蛋白表達和病變有影響。在用布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛進行的研究中還表明，淀粉樣β -42肽比例降低，而非淀粉樣的可溶性APP的比例升高。從血小板是淀粉樣噬斑中蛋白的主要來源的事實以同樣的方式推論出與動脈硬化病的關系。這里，NSAID引起的血小板中APP表達的減少、血小板-APP分裂隨著血漿Α_β的減少和非淀粉樣可溶性APP的增加而變化、腦血管中淀粉樣噬斑的減少以及降低的腦血管血流灌注不足也是該治療效果的基本積理。因此，本發(fā)明基于以下思想，偶發(fā)性AE的根本原因是血管病變，并且β-42腦血管沉積的主要來源是外周血小板。根據本發(fā)明的用途，APP在血小板中的表達受到選擇性抑制，并且血小板APP的分裂受到影響，其中，血漿Α-β含量降低，并且非淀粉樣可溶性APP含量升高。由于腦血管中噬斑形成減少，所以不會發(fā)生腦血管血流灌注不足，從而降低了神經元變性。本發(fā)明用途的一個基本前提條件在于，根據本發(fā)明的物質，即氯諾昔康或氯諾昔康類似物，抑制二十烷類代謝的兩種主要同功酶，即C0X-1和C0X-2。特別是同功酶C0X-2 與炎癥過程有關的事實支持以下普遍的觀點，該觀點建議使用C0X-2-選擇性能到達腦的藥物。不過，由于按照以上所述新發(fā)現，只有外周血小板表達C0X-1才是噬斑蛋白的主要來源，根據本發(fā)明，在有效的治療和預防性藥物中必須提供這兩種抑制活性。由于C0X-2在大腦中也是組成型表達的，所以考慮到周圍存在的血小板，必須不僅認為活性物質到達大腦是不希望的，相反甚至認為是不利的，由于組成型表達的酶的抑制通常導致對生理過程的抑制，從而可以產生藥物副作用。因此，根據本發(fā)明將要使用的藥物不能穿過血腦屏障的性質也是本發(fā)明的重要特征?？紤]到現有技術，特別是也考慮到WO 01/78721Α1中的研究結論，氯諾昔康或氯諾昔康類似物在本發(fā)明范圍內的效果是驚人的，因為所述文獻中描述的奧昔康類，特別是美洛昔康、派諾昔康、伊索昔康和特諾昔康，不能影響A β 42的表達，或甚至還提高該表達。不過，根據本發(fā)明證實氯諾昔康及其類似物特別有利于治療，尤其是預防或延緩 AE和動脈硬化。“氯諾昔康類似物”在本發(fā)明范圍內理解為所有這樣的物質，由氯諾昔康結構衍生的這些物質在外周血小板中對于Aβ-42具有與氯諾昔康相同的基本效果或者與之可比較的效果，即-抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶_2(C0X-1和C0X-2)，_在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，和
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-降低前列腺素E2-誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導。這類氯諾昔康類似物的實例是6-氯-4-羥基-2-甲基-N_(2-吡啶基)_2H_噻吩并(2，3-e)-l，2-噻嗪-3-羧酸酰胺_1，1_ 二氧化物的烯醇醚(例如參見EP0313935A1 中所述，特別是由EP 0313935B1要求保護的)，4-羥基-2-甲基_3_(2-吡啶基氨基甲?；?-6_三氟甲基-2H-噻吩并[2，31]-1，2硫因-1，1-二氧化物(如EP 0103142A1中所述，特別是在EP 0103142B1中所要求保護的)；根據EP 0001113A1 (Bi)的具有以下通式I 的噻吩并噻嗪衍生物
權利要求
1.氯諾昔康或氯諾昔康類似物，其-抑制環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2 (COX 1和COX 2)， -在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，和 _降低前列腺素E2-誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導，在制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物中的的用途。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于，服用所述物質不帶來任何不希望的嚴重后果。
3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于，氯諾昔康類似物選自以下物質6_氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)_乙氧基)-2_甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1,2-噻嗪-3-羧酸酰胺_1，1_ 二氧化物，6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲?；?-2H-噻吩并[3，2_e] 1，2_噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aa，8b α ]-1，2，3，3a，4，8b_ 六氫吡咯并[2'，3' :3，4]環(huán)戊[l，2_b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aa，8b a ) ]-1，2，3，3a，4，8b_六氫吡咯并[3'，2' :4，5]環(huán)戊[l，2_c]吡啶_ 二酸鹽；(-)-[3aR-(3aa，8b a ) ]-1，2，3，3a，4，8b_ 六氫吡咯并[3'，2' :4，5]_ 環(huán)戊[l，2_c] 吡啶_ 二酸鹽；(-)-[3aa，8ba]-l，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2 ‘，3' :3，4]-環(huán)戊[1，2_b]吡啶_ 二鹽酸鹽；(-)-[(3aa，8ba)]-l，2，3，3a，4，8b_ 六氫-1-甲基-吡咯并[2'，3' :3，4]_ 環(huán)戊[1， 2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS_(3aa，8ba)]-l，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3'，2' :4，5]_ 環(huán)戊[l，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aa，8ba]-l，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2'，3' :3，4]_ 環(huán)戊[1， 2-b]吡啶-二鹽酸鹽；和(+)-[3aS-(3aa，8b a ) ]-1，2，3，3a，4，8b_ 六氫甲基-吡咯并[3'，2' :4，5]環(huán)戊[l，2-c]吡啶-二鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯諾昔康或其類似物的用途，其抑制環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2(COX 1和COX 2)，在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，并降低前列腺素E2-誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導，用于制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4439GK102218067SQ201110099740
公開日2011年10月19日 申請日期2004年5月27日 優(yōu)先權日2003年5月27日
發(fā)明者D·賓德爾 申請人:第三專利投資有限兩合公司