專利名稱：4-氨基喹啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涉及藥物合成領(lǐng)域。尤其涉及一類4-氨基喹啉衍生物及其制備方法， 涉及合成所述4-氨基喹啉衍生物的中間體及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物并涉及所述氨基喹啉衍生物的應(yīng)用。雜環(huán)化合物大多具有一定的生物活性，而喹啉類化合物是具有生物活性和藥理活性的一類雜環(huán)化合物。經(jīng)過多年的研究，喹啉類抗瘧藥物已經(jīng)有了很大的發(fā)展，其中氨基喹啉及其衍生物是其中的重要組成部分。具有氨基喹啉環(huán)的許多藥物對治愈精神紊亂、抗菌、 消炎、抗高血壓、抗抑郁、抗瘧疾(J. Med. Chem. 2001, 44，3187-3194)都具有生物活性和藥理活性，有些在臨床上得以應(yīng)用。近年來研究表明，喹啉衍生物還具有腫瘤預(yù)防和治療作用(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14 (2006)，3098 - 3105)以及可以用來治療艾滋病。具有藥理活性的喹啉衍生物其中有很多是從天然產(chǎn)物中提取的，例如從喜樹中提取的具有抗癌作用的喜樹堿，就是含有喹啉環(huán)的化合物。但更多的具有藥理活性的喹啉衍生物是通過化學(xué)方法合成出來的。特別是上世紀(jì)九十年代以來，大量的含氟喹啉類藥物都得到了臨床驗證，如鹽酸洛美沙星、氟羅沙星等均為抗感染類藥物，目前均廣泛應(yīng)用于臨床治療。含氮雜環(huán)化合物在動植物體內(nèi)起著重要的生理作用，大多數(shù)中草藥的有效成分、 核酸的堿基中含有此類結(jié)構(gòu)；在現(xiàn)代藥物中，含氮雜環(huán)化合物也占了相當(dāng)大的比重。本研究設(shè)計在喹啉結(jié)構(gòu)中引入胺基或雜環(huán)胺基，期望能在提高水溶性的同時，增強(qiáng)與肌體相互作用而提高抗癌活性，發(fā)現(xiàn)具有喹啉作用特點的抗癌新藥。本發(fā)明的目的在于設(shè)計在喹啉結(jié)構(gòu)中含氮基團(tuán)，合成結(jié)構(gòu)新穎的4-氨基喹啉衍生物，對此類化合物構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探討，尋找水溶性好、活性高的4-氨基喹啉衍生物，創(chuàng)制 4-氨基喹啉抗癌新藥，并提供易于實現(xiàn)的制備方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)新穎的式(1)化合物具有令人期待的藥理學(xué)活性，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明提供4-氨基喹啉衍生物結(jié)構(gòu)如下式(1)
其中R代表C1-C5的脂肪胺基、C6-C10的芳香胺基、C1-C5含有雜環(huán)的胺基、C1-C5的
醇胺基或芐胺基。 優(yōu)選地，本發(fā)明提供有式(1)的4-氨基喹啉衍生物，其中R代表C1-C5的脂肪伯胺
權(quán)利要求
1.4-氨基喹啉衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如下式(1)H3CO R結(jié)構(gòu)式⑴；其中R代表C1-C5的脂肪胺基、C6-C10的芳香胺基、C1-C5含有雜環(huán)的胺基、C1-C5的醇胺基或芐胺基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹啉衍生物，其特征在于其中R代表C1-C5的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基；苯胺基及2，3，4，5，6位任選的帶有一個或幾個取代基的苯胺基，其中 2,3,4,5,6位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C5?；?， C1-C5酰胺基；哌嗪基及2，3，4，5，6位任選的帶有一個或幾個取代基的哌嗪基，其中2，3，5， 6位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C5?；?，C1-C5酰胺基；4位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基；哌啶基及2，3，4，5，6位任選的帶有一個或幾個取代基的哌啶基，其中2，3，5，6位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C5酰基，C1-C5酰胺基；嗎啉基及2，3，5，6位任選的帶有一個或幾個取代基的嗎啉基，其中2，3，5，6位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5 酯基，C1-C5?；?，C1-C5酰胺基；四氫吡咯基及2，3，4，5位任選的帶有一個或幾個取代基的四氫吡咯，基其中2，3，5，6位的取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5 酯基，C1-C5酰基，C1-C5酰胺基；咪唑基及2位任選的帶有一個取代基的咪唑基，其中2位取代基為C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C5酰基，C1-C5酰胺基； C1-C5的醇胺基或芐胺基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-氨基喹啉衍生物，其特征在于其中R代表Cl、C2、C3、 C4的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-氨基喹啉衍生物，其特征在于其中R代表二乙醇基、 丙胺基，丁胺基、咪唑基、環(huán)己胺基、嗎啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、苯胺基、芐胺基。
5.4-氨基喹啉衍生物在制備各種抗腫瘤的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1-5中任意4-氨基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行a)使3，5_ 二甲氧基苯胺與苯甲酰氯在合適堿存在下反應(yīng)，得到式 H f Ilb)使步驟a)的反應(yīng)產(chǎn)物和乙酰氯在合適酸存在下反應(yīng)，得到式
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-氨基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于其中所述步驟 a)中3，5_ 二甲氧基苯胺與苯甲酰氯的摩爾比為1:0. 75 2;其中所述步驟b)中步驟a) 的反應(yīng)產(chǎn)物和乙酰氯的摩爾比為1:0. 75 2 ；其中所述步驟e)中4-氨基喹啉衍生物制備過程中所用溶劑為二氯甲烷，乙腈，丙酮， 四氫呋喃，二甲基甲酰胺；所述的各類胺為丙胺，丁胺、咪唑、環(huán)己胺、嗎啉、哌啶、 N-甲基哌嗪、苯胺、芐胺；其中步驟d)的反應(yīng)產(chǎn)物與各類胺的的摩爾比為1:0. 75 2 ；所用催化劑為二氮雜雙環(huán)(DBU)，4-二甲氨基吡啶(NMAP)，吡唆，三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明4-氨基喹啉衍生物及其制備方法和用途，涉及涉及藥物合成領(lǐng)域。本發(fā)明在喹啉結(jié)構(gòu)中引入了含氮基團(tuán)，合成結(jié)構(gòu)新穎的4-氨基喹啉衍生物。其分子結(jié)構(gòu)如下所示其中R代表C1-C5的脂肪胺基、C6-C10的芳香胺基、C1-C5含有雜環(huán)的胺基、C1-C5的醇胺基或芐胺基。該衍生物可具有某些類似生物堿的生理活性，同時具有較大極性。本發(fā)明還涉及式(1)化合物的制備方法，以及下式化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤藥物中的用途。這些衍生物可能具有某些類似生物堿的的生理活性，同時可以增大極性，并使所合成的衍生物呈現(xiàn)一定的堿性，便于和無機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽來達(dá)到改善水溶性的目的。
文檔編號A61K31/4706GK102229563SQ20111010480
公開日2011年11月2日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者任杰, 劉顯華, 程虹, 胡昆 申請人:常州大學(xué)