專利名稱：哈巴俄苷類成分的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及哈巴俄苷類化合物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
代謝綜合征(MetabolicSyndrome, MS)是以胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)為病理基礎(chǔ)引發(fā)的中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、血脂異常等多種代謝性疾病合并出現(xiàn)的一組臨床癥候群。1997年，Zemmet認(rèn)為上述多種代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗導(dǎo)致的糖及脂肪代謝紊亂，故建議統(tǒng)稱為“代謝綜合征”。1999年，世界衛(wèi)生組織(WHO)正式認(rèn)同這一命名并提出全面論述。根據(jù)IDF推薦的有關(guān)中國人MS的標(biāo)準(zhǔn)診斷，MS患病率為16. 5%，這一結(jié)果提示我國35-74歲成年人中患有MS的人數(shù)已經(jīng)上升至 7700萬(顧東風(fēng)，楊文杰等.中國成年人代謝綜合征的患病率[J].中華糖尿病雜志，2005， 18(3) :181-186.)。胰島素在機(jī)體的代謝過程中發(fā)揮重要作用，若介導(dǎo)胰島素生物學(xué)功能的細(xì)胞信號途徑功能異常和失衡，會導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生多種病理生理變化，如內(nèi)皮功能受損、炎性標(biāo)志物水平升高、血管平滑肌遷移和增殖、血液高凝狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓和動脈粥樣斑塊形成等。上述病理生理變化是代謝綜合征臨床危險因素組合的本質(zhì)，而胰島素抵抗是代謝綜合征的重要發(fā)病機(jī)制。故改善胰島素抵抗是防治代謝綜合征的最主要的治療環(huán)節(jié)。目前胰島素抵抗的治療手段主要是藥物治療。目前最常用的治療胰島素抵抗的化學(xué)藥包括雙胍類 (二甲雙胍)、唑烷二酮類(羅格列酮)，其治療胰島素抵抗確有療效，但長期用藥會出現(xiàn)肝臟毒性等不良反應(yīng)，且容易產(chǎn)生“繼發(fā)失效”。因此，尋找更為理想的藥物來防治胰島素抵抗及其介導(dǎo)的代謝綜合癥是當(dāng)今新藥開發(fā)的一大方向。近年來的研究顯示，胰島素受體后的信號通路與炎癥因子的信號傳導(dǎo)存在交叉作用，非特異性炎癥所產(chǎn)生的炎癥因子干擾胰島素IRS/PI-I信號傳導(dǎo)通路，是導(dǎo)致頂?shù)闹饕肿訖C(jī)制之一。LPS即革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖，許多研究都發(fā)現(xiàn)LPS可以引起實驗動物的炎癥反應(yīng)甚至是敗血癥。而炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)。胰島素敏感的組織主要為肝臟及外周組織(脂肪、骨骼肌)，肝臟胰島素抵抗是主要表現(xiàn)為肝糖產(chǎn)生及輸出增加，而在外周組織主要是脂肪和骨骼肌不能充分?jǐn)z取葡萄糖。 因此脂肪組織是體內(nèi)胰島素作用的主要靶組織，脂肪細(xì)胞表達(dá)與胰島素信號通路相關(guān)的多種酶和細(xì)胞因子，多個靶點的同時激活，促進(jìn)脂肪組織對周圍環(huán)境中葡萄糖的攝入和消耗。 目前在細(xì)胞實驗中，對胰島素敏感性的評價主要采用不同濃度胰島素刺激下對同位素標(biāo)記的脫氧葡萄糖的攝取。利用細(xì)胞對同位素標(biāo)記的葡萄糖攝取實驗，可以準(zhǔn)確的評價細(xì)胞對胰島素刺激的葡萄糖攝取和利用能力，從而評價胰島素的敏感性。蛋白質(zhì)非酶糖基化糖基化過程中，某些早期糖基化產(chǎn)物并不解離，通過一系列緩慢復(fù)雜的化學(xué)重排進(jìn)一步形成穩(wěn)定的糖基化終產(chǎn)物，稱為高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。胰島素抵抗可導(dǎo)致糖代謝紊亂，造成AGh大量產(chǎn)生。而AGh的大量沉積是目前公認(rèn)的胰島素抵抗引起糖代謝紊亂的并發(fā)癥的主要發(fā)病機(jī)制之一(AS0 Y, Inukai T,Tayama K,et al. Serumconcent rations of advanced glucation end product s are associated with the development of at hetosclerosis as well as diabetic mictoangiopat hy in patient s with type 2 diabetes. Aola-Diaobetol，2000，37 :87-92.)。蛋白質(zhì)一旦被 AGEs 修飾， 即喪失其生理功能，AGEs在組織中形成和沉積后，引起組織的老化和功能衰退，在晶狀體表現(xiàn)為白內(nèi)障；血管基底膜的糖基化則與胰島素抵抗引起糖代謝紊亂而并發(fā)的心臟或腎臟微血管病變有關(guān)；AGh聚積于腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)中，與老年性癡呆(AD)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；低密度脂蛋白(LDL)的糖基化修飾與高血脂癥、糖代謝紊亂的心血管并發(fā)癥有密切關(guān)系；體內(nèi)AGh慢性蓄積能啟動和(或)加重動脈粥樣硬化(AQ，糖代謝紊亂患者糖基化的速度與正常人相比大大加快。
植物藥在世界醫(yī)藥史上占有極重要的地位，其大多歷經(jīng)了幾千年的人類疾病的臨床實踐，其作用溫和，副作用小的特點得到世界公認(rèn)，具有化學(xué)合成類藥物無法比擬的優(yōu)勢，從植物藥中尋找治療人類重大疾病的活性成分，是當(dāng)前醫(yī)藥發(fā)展的熱點之一。魔鬼爪(拉丁名 Harpagophytum procumbens D. C.,英文名 devil' s claw)為在歐美流行的一種植物草藥，該植物作為藥物或食品添加劑被廣泛用于治療風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎和鎮(zhèn)痛。哈巴俄苷為其指標(biāo)性成分(見歐洲藥典第6版)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理活性， 但未見其有與胰島素抵抗及代謝綜合癥等相關(guān)活性的報道。申請人在前期研究中從國外植物藥魔鬼爪根部中分離獲得了哈巴俄苷、哈巴苷、8-桂皮?；鶟娙糗铡?-0-反式-對羥基桂皮?；蛙盏膯误w成分(Qi，J.，Chen, J. -J.，Cheng, Ζ. -H.，Zhou, J. -H.，Yu, B. -Y.， Qiu, S. -X. Iridoid glycosides from Harpagophytum procumbens D. C. (devil' s claw). Phytochemistry,2006 Jul,67(13) : 1372-1377.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了哈巴俄苷等一類環(huán)烯醚萜苷化合物的醫(yī)藥用途。即其可用于制備治療由胰島素抵抗引發(fā)的代謝性疾病或由胰島素抵抗引發(fā)的糖代謝紊亂并發(fā)癥的藥物的用途。這類化合物的結(jié)構(gòu)式(I)如下
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療由胰島素抵抗引發(fā)的代其中R1代表0H、桂皮酰基或反式-對羥基桂皮?；?、民、或R4各自獨立地代表H或OH。
2.權(quán)利要求1的用途，其中結(jié)構(gòu)式(I)的化合物為下列任一結(jié)構(gòu)的化合物礎(chǔ)的糖代謝紊亂、血脂異?；蚋哐獕骸?br> 3 權(quán)利要求1的用途，其中由胰島素抵抗引發(fā)的代謝性疾病是以胰島素抵抗為病理基礎(chǔ)的糖代謝紊亂、血脂異?；蚋哐獕?br> 4.權(quán)利要求1的用途，其中由胰島素抵抗引發(fā)的糖代謝紊亂并發(fā)癥是以胰島素抵抗為病理基礎(chǔ)引起的糖代謝紊亂造成的視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、冠狀動脈粥樣硬化、心肌代謝紊亂、心臟微血管、腎臟微血管病變或老年性癡呆。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及哈巴俄苷類化合物的醫(yī)藥用途，即哈巴俄苷類化合物可用于治療由胰島素抵抗引發(fā)的代謝性疾病或由胰島素抵抗引發(fā)的糖代謝紊亂并發(fā)癥的藥理功效。
文檔編號A61P9/14GK102247394SQ201110104810
公開日2011年11月23日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者余伯陽, 宋曉晨, 寇俊萍, 戚進(jìn), 朱丹妮 申請人:中國藥科大學(xué)