專利名稱：含奈必洛爾的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含奈必洛爾及一種或多種其他活性劑的組合物。更特別地，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防心血管疾病的包含奈必洛爾及一種或多種心血管藥的組合物。
背景技術(shù)：
在美國，高血壓是主要的健康憂慮。大約5000萬的美國人血壓已經(jīng)升高，定義為收縮壓(SBP)彡140mmHg或舒張壓(DBP)彡90mmHg。此外，具有120/80mmHg或更高的血壓的個體增加了發(fā)展成高血壓風(fēng)險，且被認(rèn)為處于“前高血壓”狀態(tài)。高血壓的嚴(yán)重性目前通過階段分類，階段1高血壓跨越的血壓范圍是140/90-159/99mmHg和階段2包括血壓彡 160/100mmHgo高血壓的發(fā)病(單獨(dú)舒張期或與收縮期聯(lián)合)通常在25-55歲之間發(fā)生。隨著年齡的增加，發(fā)展成高血壓的風(fēng)險更顯著地增加。根據(jù)⑶C，在美國68. 3 %的65-74歲的男人患有高血壓。(Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics)，70. 7% 的超過 75 歲的男人患有高血壓(Health United States, 2003, CDC/ National Center for Health Statistics)。而且，在美國，73. 4% 的 65-74 歲的婦女患有 i^ifilJi (Health United States,2003, CDC/National Center for Health Statistics), 84. 9 % 的超過 75 歲的婦女患有高血壓(Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics)。刺激、興奮或加強(qiáng)內(nèi)皮的一氧化氮的產(chǎn)生的藥物制劑，特別是產(chǎn)生增加一氧化氮濃度的制劑，在黑人中需要的。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明特征是一種含有奈必洛爾和至少一種其他的活性劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種活性劑是心血管藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種心血管藥選自ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB' s (血管緊張素II 受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑(antiplatelet agents)、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、 抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors)、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑， 如alagebrium，參見USP 6，458，819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑， 如匹馬吉定)及其混合物。在一個實(shí)施方案中，其他的心血管藥是ACE抑制劑或ARB。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其他的心血管藥包括ACE抑制劑和ARB。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ACE抑制劑選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ACE抑制劑是依那普利、雷米普利或雷米普利拉。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其他的心血管藥是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦的ARB。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物組合物含有介于約0. 125mg和約40mg之間量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ACE抑制劑的量的范圍可以介于約0.5mg至約SOmg之間， 和/或ARB的量的范圍可以介于約Img和約1200mg之間。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物組合物含有奈必洛爾和唯一的一種另外的活性劑。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物組合物含有奈必洛爾和唯一的一種心血管藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，心血管藥選自ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB' s(血管緊張素II受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、 抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、 抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑，如alagebrium，參見USP 6，458，819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，活性劑是ACE抑制劑或ARB。在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種治療患者心血管病癥的方法，包括向患者給藥與至少一種其他的心血管藥組合的有效量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，心血管病癥選自動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥 (hyperhomocysteinemia)、心力衰竭禾口腎衰竭。在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種預(yù)防心血管病癥的方法，包括向患者給藥與有效量的至少一種其他的心血管藥組合的有效量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 心血管病癥選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛、心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、正在控制血壓中的高血壓、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫以及與使用醫(yī)學(xué)裝置相關(guān)的血管并發(fā)癥。在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種包含與有效量的另一種心血管藥組合的有效量的奈必洛爾的試劑盒。雖然奈必洛爾具有阻斷性質(zhì)，奈必洛爾不同于其它傳統(tǒng)的阻斷劑，因為其對于β 1腎上腺素能受體有高度的選擇性，而且還具有血管舒張效應(yīng)，與其對于內(nèi)皮的一氧化氮的作用有關(guān)。據(jù)認(rèn)為，奈必洛爾通過L-精氨酸-一氧化氮途徑增加血管內(nèi)皮內(nèi)的一氧化氮水平，并且已經(jīng)表明改善了內(nèi)皮的機(jī)能障礙和提高了血管的順應(yīng)性(compliance)。 奈必洛爾已表明具有抗氧劑特征，其有利于血管內(nèi)皮的正常功能。這些特征使奈必洛爾成為一種有效的抗高血壓藥，對血管內(nèi)皮和心血管系統(tǒng)具有良好的作用。奈必洛爾已表明在心血管疾病如高血壓，充血性心力衰竭、動脈僵硬和內(nèi)皮功能障礙的治療中是有益的。部分地，本發(fā)明特別描述了一種組合物，含有奈必洛爾和另外一種據(jù)認(rèn)為是通過不同的機(jī)理起作用的心血管藥。本發(fā)明的這些實(shí)施方案，其它實(shí)施方案，及其特征和特性，由說明書、附圖和隨后的權(quán)利要求看將是顯而易見的。附圖簡述

圖1描述了用雷米普利拉長期治療，接著用奈必洛爾(ΙμΜ)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的比較。圖2描述了用雷米普利拉長期治療，接著用奈必洛爾(ΙμΜ)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的增加的比較。圖3描述了用依那普利長期治療，接著用奈必洛爾(ΙμΜ)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的比較。圖4描述了用依那普利長期治療，接著用奈必洛爾(ΙμΜ)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的增加的比較。發(fā)明詳述為了方便，進(jìn)一步說明本發(fā)明之前，在此收集在說明書、實(shí)施例和附加的權(quán)利要求書中的使用的確定的術(shù)語。應(yīng)當(dāng)根據(jù)公開留下的和本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的來閱讀這些定義。除非另外定義，本文所用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員平常理解的含義。本文所用的冠詞“a”和“an”涉及一個或不止一個(即，至少一個)的文章的語法對象。作為實(shí)施例，“一個成分”意思是一個成分或不止一個成分。本發(fā)明所用的術(shù)語“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”或“ACE抑制劑”涉及抑制任何把血管緊張素轉(zhuǎn)化成任何其它形式的酶的化合物。術(shù)語“血管緊張素II受體拮抗劑”或“ARB”涉及化合物，其結(jié)合血管緊張素II上的受體位點(diǎn)，但是不引起任何生理學(xué)上的變化，除非另一種受體配體存在。術(shù)語“拮抗劑”是現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的，涉及結(jié)合受體位點(diǎn)但是不引起生理學(xué)上的變化的化合物，除非存在另一種受體配體。術(shù)語“生物有效的”是現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的，涉及允許其或給藥的一部分量被給予其的患者或病人吸收、并入，或者對給予其的患者或病人是生理學(xué)上有效的主題發(fā)明形式。術(shù)語“心血管劑”或“心血管藥”涉及用于治療或預(yù)防心血管疾病的治療化合物。適合的心血管藥的非限制性實(shí)例包括ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB' s (血管緊張素II受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、 血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑如alagebrium，參見USP 6，458，819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)及其組合。心血管疾病或障礙涉及本領(lǐng)域已知的任何心血管疾病或障礙，包括但不限于，其中心血管疾病選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭，穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛，心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、控制血壓中的高血壓、血小板粘附、 血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫和與醫(yī)學(xué)裝置的使用有關(guān)的血管并發(fā)癥。術(shù)語“組合”涉及兩種或多種不同的活性劑，其大致在約相同的時間給藥(例如， 其中活性劑是在單一藥物制劑中)或在不同的時間給藥(例如，一種藥劑在另一種之前給予患者)。術(shù)語“藥物”、“藥物活性劑”、“生物活性劑”、“治療劑”和“活性劑”可以互換地使
用，而且涉及一種物質(zhì)如化學(xué)上的化合物或復(fù)合物，當(dāng)以有效量給藥時，對于身體具有可測量的有益的生理學(xué)效應(yīng)，如疾病或障礙的治療中的治療效應(yīng)。進(jìn)一步地，當(dāng)使用這些術(shù)語時，或當(dāng)特定的活性劑通過名稱或種類明確識別時，應(yīng)當(dāng)理解的是所述列舉預(yù)期包括活性劑本身以及其藥物上可接受的藥理學(xué)活性衍生物或涉及其顯著相關(guān)的化合物，包括不限于鹽、藥物上接受的鹽、N-氧化物、前藥、活性代謝產(chǎn)物、異構(gòu)體、片段、類似物、溶劑合物、水合物、放射性同位素等。術(shù)語“有效量”涉及可適于任何治療的在合理的利益/風(fēng)險比下產(chǎn)生一些期望的局部或全身效應(yīng)物質(zhì)的量。這樣物質(zhì)的有效量將根據(jù)物質(zhì)和要治療的病癥、患者的體重和年齡、病癥嚴(yán)重性、給藥的方式等而變化，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。“內(nèi)皮功能障礙”涉及在任何生理學(xué)過程中由內(nèi)皮實(shí)現(xiàn)的損傷能力，特別地，不管原因的一氧化氮的產(chǎn)生。其可以通過例如侵入性技術(shù)如冠狀動脈對于乙酰膽堿或乙酰甲膽堿等的反應(yīng)性，或者通過非侵入性技術(shù)如血流測量、使用肘以上或以下臂的套囊阻塞肱動脈流擴(kuò)張、肱動脈超聲檢查法，成像技術(shù)、循環(huán)生物標(biāo)記的測量如不對稱的二甲基精氨酸 (ADMA)等評估。對后面的測量方法，在診斷患有內(nèi)皮功能障礙的患者中內(nèi)皮依賴性流動介導(dǎo)dialation將是更低。術(shù)語“內(nèi)皮的一氧化氮合酶”或“eNOS”涉及產(chǎn)生一氧化氮的酶。術(shù)語“奈必洛爾組合物”涉及含有奈必洛爾的組合物。奈必洛爾是α，α ‘-[亞氨基二亞甲基]二 [6-氟-3，4-二氫-2Η-1-苯并吡喃-2-甲醇]的d和1型異構(gòu)體的混合物。該組合物可以包含至少一種其他的心血管藥或至少一種藥物上可接受的載體或者兩
者ο“病人〃、“患者〃或〃宿主〃可以是人類或非人類的動物。術(shù)語“藥物可接受的鹽”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是化合物有關(guān)的無毒的無機(jī)和有機(jī)的酸加成鹽類，包括例如本發(fā)明組合物中含有的那些。術(shù)語“藥物上可接受的載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主題組合物或其組分從某個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分有關(guān)的藥物上可接受的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分相適合的意義上，每個載體必須是可接受的并對患者是無毒的?？梢杂米魉幬锷峡山邮艿馁x形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；( 淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；C3)纖維素類及其衍生物類，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；⑷粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；⑶輔料，如可可油和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1 酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)注射液，包括但不限于格氏溶液，含5%葡萄糖的水和不完全的生理鹽水；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。術(shù)語“預(yù)防性的”或“治療性的”治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是向一種或多種宿主給藥主題組合物。如果在討厭癥狀的臨床出現(xiàn)(例如，疾病或其他討厭的宿主動物的狀態(tài)) 之前給藥，那么治療是預(yù)防性的，即其防止宿主發(fā)展討厭的癥狀，反而如果在討厭癥狀出現(xiàn)之后給藥，治療是治療性的(即，預(yù)期減少、改善或維持存在討厭的癥狀或副作用)。術(shù)語“構(gòu)效關(guān)系”或“SAR”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是改變藥物或其他化合物的分子結(jié)構(gòu)來改變其與受體、酶、核酸或其他靶點(diǎn)等的相互關(guān)系的方式。應(yīng)當(dāng)理解的，“取代”和“用......取代”包括暗示的條件，這種取代是與被取代原
子合取代基容許的化合價相一致的，取代結(jié)果是穩(wěn)定的化合物，例如其不自發(fā)的進(jìn)行轉(zhuǎn)化如通過重排、環(huán)化、消除或其他反應(yīng)。術(shù)語“取代的”還打算包括有機(jī)化合物所有容許的取代基。在一個概括的方面，容許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀的和環(huán)狀的、支鏈的或無支鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳香族的和非芳香族的取代基。例證性的取代基包括，例如，本文以上描述的那些。容許的取代基可以是用于適合有機(jī)化合物的一個或多個，相同或不同的。就本發(fā)明的目的而言，雜原子如氮可以有氫取代基和/或本文描述的有機(jī)化合物的任何容許的取代基，其滿足雜原子的化合價。這個發(fā)明不是想限制于有機(jī)化合物容許的取代基的任何方式。術(shù)語“合成的”本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是通過在體外化學(xué)或酶合成的產(chǎn)生。術(shù)語“治療效應(yīng)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指的是藥理學(xué)活性物質(zhì)引起的動物特別是哺乳動物，且更特別是人的局部或全身效應(yīng)。因此該術(shù)語的意思是在動物或人中預(yù)期用于診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病或者用于促進(jìn)期望的身體或精神發(fā)展和/或狀況的任何物質(zhì)。術(shù)語“治療有效量”指的是這種物質(zhì)適于任何治療以合理的收益/風(fēng)險比產(chǎn)生一些期望的局部或全身效應(yīng)的量。這種物質(zhì)的治療有效量將根據(jù)要治療的患者和病癥、患者的體重和年齡、病癥的嚴(yán)重性、給藥的方式等等改變，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易確定。術(shù)語“治療”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是治愈和改善至少任何病癥或疾病的其中一種癥狀。奈必洛爾奈必洛爾是β -受體阻斷藥，是d-和1-對映異構(gòu)體，其中d-奈必洛爾是高選擇
性的受體拮抗劑。
權(quán)利要求
1.一種包含奈必洛爾和至少一種其他的活性劑的組合物。1)權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。2)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB'S、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、 凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑、及其混合物。3)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB、及其混合物。4)權(quán)利要求4的組合物，其中心血管藥是ACE抑制劑。5)權(quán)利要求5的組合物，其中ACE抑制劑是選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、 喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利、及其混合物。6)權(quán)利要求5的組合物，其中ACE抑制劑是選自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。7)權(quán)利要求4的組合物，其中心血管藥是ARB。8)權(quán)利要求8的組合物，其中ARB是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦及其混合物。9)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。10)一種含有奈必洛爾和僅有一種另外的活性劑的組合物。11)權(quán)利要求11的組合物，其中其他的活性劑是心血管藥。12)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB'S、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、 抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物.13)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB'S。14)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是ACE抑制劑，選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利和群多普利。15)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是ARB，選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。16)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑和AGE生成抑制劑。17)一種含有奈必洛爾和至少一種其他的活性劑、及一種藥物上接受的載體的藥物組合物。18)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。19)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB'S、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。20)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB及其混合物。21)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中心血管藥是一種ACE抑制劑。22)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中ACE抑制劑是選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、 西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利及其混合物。23)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中ACE抑制劑是選自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。24)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中心血管藥是ARB。25)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中ARB是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦及其混合物。26)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。27)一種治療和/或預(yù)防心血管病癥的方法，包括向患者給藥治療有效量的奈必洛爾和至少一種其他的活性劑。28)權(quán)利要求觀的方法，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。29)權(quán)利要求四的方法，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB'S、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、C0X-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、 凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。30)權(quán)利要求觀的方法，其中心血管病癥是選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛、心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、控制血壓中的高血壓、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫、與使用醫(yī)學(xué)裝置有關(guān)的血管并發(fā)癥、與使用醫(yī)學(xué)裝置有關(guān)的創(chuàng)傷、肺血栓栓塞癥、腦血栓栓塞癥、血栓性靜脈炎、血小板減少和出血障礙。31)權(quán)利要求30的方法，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB's及其混合物.32)權(quán)利要求32的方法，其中心血管藥是ACE抑制劑。33)權(quán)利要求32的方法，其中心血管藥是ARB。34)權(quán)利要求30的方法，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。35)權(quán)利要求18和19所述的藥物組合物，其中該組合物包含一個藥用試劑盒。
全文摘要
奈必洛爾已經(jīng)表現(xiàn)出在心血管疾病如高血壓、充血性心力衰竭、動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙的治療中是有益的。本發(fā)明特別描述了一種藥物組合物，包含奈必洛爾和至少一種其他的活性劑，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。
文檔編號A61K31/35GK102188708SQ20111010712
公開日2011年9月21日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者E·戴維斯, J·奧唐奈爾, P·B·波提尼 申請人:麥蘭實(shí)驗室公司