專利名稱：普侖司特注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種普侖司特注射制劑，特別是一種小容量的注射制劑。
背景技術(shù)：
普侖司特(I^ranlukast)，化學(xué)名稱為4_氧代_8_ (4_ (4_苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃及其水合物，是一種白三烯受體拮抗藥，適用于各種哮喘，包括特應(yīng)型、混合型、感染型、發(fā)作型、慢性型和非季節(jié)的支氣管哮喘，還可用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性眼病。普侖司特是白三烯受體拮抗劑(LTRA)，對(duì)LTC4、LTD4、LTE4均有顯著抑制，特別是對(duì)LTD4 (引起人體氣管平滑肌收縮的主要成分)有抑制作用，可減輕淋巴細(xì)泡在支氣管黏膜的浸潤(rùn)，降低支氣管的高反應(yīng)性，預(yù)防高劑量吸入糖皮質(zhì)激素減量時(shí)哮喘的
亞yfj/坐心Ki寸。普侖司特的顯著特點(diǎn)是幾乎不溶于水，并且在口服給藥時(shí)的生物利用度低。這就嚴(yán)格限制了普侖司特藥物劑型的種類及其在治療上的應(yīng)用。目前，普侖司特的劑型主要集中在固體制劑上，包括片劑、固體分散體、膠囊等，主要通過(guò)添加特定的附加劑、包衣、控制藥物粒度等方式來(lái)改善藥物的溶出率、崩解時(shí)限、粘性等，以提高普侖司特的生物利用度。如CN1%4803中披露的一種包含普侖司特、水溶性聚合物以及表面活性劑的噴霧干燥顆粒，其中普侖司特的平均粒度為0. 5-20μπι，實(shí)驗(yàn)證明服用該顆粒制備的片劑(含普侖司特IOOmg)比服用市售的普侖司特制劑(Onon膠囊一次兩粒膠囊，含225mg普侖司特)的AUC(藥時(shí)曲線下面積)高20%或更多，顯示出較高的生物利用率，即達(dá)到Onon膠囊一樣的藥效，只需普侖司特的劑量為80mg或更少。在固體制劑中，該文獻(xiàn)方案使用的普侖司特量固然較少，但與注射劑相比(血漿藥物濃度可直接達(dá)到 100%)，普侖司特的需用量仍很巨大。JP08-073353和W099/04790分別公開(kāi)了兩種普侖司特含水藥物組合物。 JP08-073353中公開(kāi)了一種包含聚乙烯吡咯烷酮或β _環(huán)糊精為助溶劑的普侖司特水溶性制劑，其中給出了 0. 普侖司特濃度的滴眼液配方。W099/04790中披露了包含表面活性劑、纖維素衍生物、水溶性乙烯聚體的普侖司特含水藥物組合物，其中含水藥液的濃度可達(dá) 0. 2%。此兩者同樣存在藥物中普侖司特濃度低的問(wèn)題，使用時(shí)的單位劑量應(yīng)達(dá)幾百毫升。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，本發(fā)明提供了一種普侖司特注射制劑，特別是一種小容量的注射制劑，能有效解決普侖司特溶解度低和徹底克服傳統(tǒng)口服制劑生物利用度低的問(wèn)題。本發(fā)明的普侖司特注射制劑，是在藥物中可以接受的醇類溶劑中含有有效量的普侖司特和能使其充分轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄喳}所需的藥物中允許使用的堿性成分，普侖司特與醇類溶劑的重量比為1 7 70，優(yōu)選的重量比為1 10 40。注射制劑的ρΗ值為3 10， 優(yōu)選PH值為7. O 7.6。在上述的普侖司特注射制劑中，所說(shuō)的藥物中可以接受的醇類溶劑可以有多種選擇，如常用的乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG300、PEG400等)、甘油、甘露醇中的至少一種。使用的醇的分子量越大，得到的藥液黏度相應(yīng)也越大。為進(jìn)一步增加藥液的穩(wěn)定性，還可添加藥物中的常用穩(wěn)定劑，如甘氨酸、肌酐等。在所說(shuō)醇類溶劑中，優(yōu)選為乙醇、丙二醇或其組合，有利于進(jìn)一步提高藥物的安全性和降低成本。上述制劑中所說(shuō)的藥物中可以接受的堿性成分，可以選擇在藥物中允許和常用的含胺基的有機(jī)堿性成分，或是無(wú)機(jī)堿性成分。例如，乙胺、二乙胺、三乙胺或苯胺等藥物中可以接受和常用含胺基的有機(jī)堿性成分，或選擇如氨水、鈉或鉀的氫氧化堿、鈉或鉀的碳酸鹽、鈉或鉀的碳酸氫鹽等藥物中可以接受和常用無(wú)機(jī)堿性成分。試驗(yàn)顯示，為保證普侖司特能充分成鹽，以提高其溶解性能，普侖司特與堿性助溶劑中堿性成分的摩爾比通常在 1 0.5 5范圍內(nèi)都是可行的，特別以摩爾比1 1 4為優(yōu)選。在上述形式注射制劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)情況和/或特殊需要，還可進(jìn)一步加入注射劑中可接受的如局麻劑、保護(hù)劑、穩(wěn)定劑、脫色劑、PH調(diào)節(jié)劑等其它相應(yīng)的附加劑成分。本發(fā)明上述普侖司特注射制劑，優(yōu)選的單位體積劑量為含普侖司特1 10mg/ml 的小容量注射制劑。根據(jù)裝量要求，可分裝為lml、2ml、5ml、10ml、20ml等不同規(guī)格的小容量注射劑。例如可分裝為50mg/5ml的規(guī)格，按每天用藥IOOmg計(jì)算，只需注射本該注射劑兩支50mg/5ml即可，非常方便。本發(fā)明上述普侖司特注射劑的制備十分簡(jiǎn)單將上述比例的普侖司特、堿性成分與醇類溶劑，完全溶解并充分均勻混合。如采用所說(shuō)的無(wú)機(jī)堿性成分，為便于其溶解和與普侖司特成鹽，可先用適量的注射用水溶解后再與普侖司特和醇類溶劑混合。必要時(shí)，還可以在不超過(guò)80°C下加熱攪拌，以進(jìn)一步有利于其充分溶解和均勻混合。然后可根據(jù)需要加入所說(shuō)的其它附加劑成分，最后將注射液的PH值調(diào)節(jié)至所說(shuō)的范圍，用注射用水調(diào)整藥液至需要的濃度，常規(guī)過(guò)濾，灌封，滅菌得到可供使用的注射制劑。按前述CN1%4803文獻(xiàn)記載，在其人體藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，30 40歲健康成年人服用其片劑(含普侖司特100mg)M小時(shí)后，測(cè)得AUC(藥時(shí)曲線下面積)為 2386. 8ng · h/ml，按健康成人體重77kg、血液量占體重8%計(jì)算，M小時(shí)后吸收進(jìn)入血液的普侖司特總量為14. 7mg。試驗(yàn)顯示，本發(fā)明的普侖司特注射劑中普侖司特的濃度可達(dá)1%， 靜脈注射一支上述的50mg/5ml注射劑，瞬間即可使血液中普侖司特的含量達(dá)到50mg。因此，本發(fā)明的普侖司特注射制劑有效解決了普侖司特溶解度低和徹底克服了各種傳統(tǒng)口服制劑見(jiàn)效緩慢、生物利用度低的問(wèn)題，大大減少了用藥劑量，而且其制備方便，進(jìn)一步大幅度降低了用藥成本。以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-20 使用不同堿性成分的普侖司特小容量注射劑，組成如表1所示。制備方法實(shí)施例1-12 將堿性成分溶于少量注射用水，然后將普侖司特和堿性成分水溶液加入醇類溶劑中，攪拌溶解后(可在<80°C加熱條件下)，冷至室溫，用0. IN的鹽酸調(diào)節(jié)pH 至7. 0-7. 6，加注射用水至50ml，過(guò)濾至澄明，按50mg/5ml灌封，100°C滅菌30min即得。實(shí)施例13-16 將普侖司特和10%氨水加入醇類溶劑中，攪拌溶解后(可在 ^ 80°C加熱條件下)，冷至室溫。加入活性炭10mg，攪拌均勻后放置15min，經(jīng)粗濾脫碳后， 用0. IN的鹽酸調(diào)節(jié)pH至7. 0-7.6，加注射用水至501111，過(guò)濾至澄明，按501^/51111灌封， 100°C滅菌30min即得。實(shí)施例17-20 將普侖司特和堿性成分加入醇類溶劑中，攪拌溶解后(可在<80°C 加熱條件下)，冷至室溫，用0. IN的鹽酸調(diào)節(jié)pH至7. 0-7. 6，加注射用水至50ml，過(guò)濾至澄明，按50mg/5ml灌封，100°C滅菌30min即得。實(shí)施例21-51 使用不同醇類溶劑的普侖司特小容量注射劑，組成如表2所示。制備方法將堿性成分溶于少量注射用水備用，然后將普侖司特和堿性成分水溶液加入醇類溶劑(或混合溶劑)中，攪拌溶解后(可在<80°C加熱條件下)，冷卻至室溫， 加入附加劑，調(diào)節(jié)PH至7. 0-7. 6，加注射用水至所需的濃度，經(jīng)過(guò)濾、灌封、滅菌即得。表1實(shí)施例1-20的注射劑組成
權(quán)利要求
1.普侖司特注射制劑，其特征是在藥物中可以接受的醇類溶劑中含有有效量的普侖司特和能使其充分轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄喳}所需的藥物中允許使用的堿性成分，普侖司特與醇類溶劑的重量比為1 7 70，注射制劑的PH值為3 10。
2.如權(quán)利要求1所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的普侖司特與醇類溶劑的重量比為1 10 40。
3.如權(quán)利要求1所述的普侖司特注射制劑，其特征是該注射制劑的pH值為7.0 7. 6。
4.如權(quán)利要求1所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的藥物中可以接受的醇類溶劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇中的至少一種。
5.如權(quán)利要求4所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的藥物中可以接受的醇類溶劑為乙醇、丙二醇中的至少一種。
6.如權(quán)利要求1所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的藥物中可以接受的堿性成分為含胺基的有機(jī)堿性成分或無(wú)機(jī)堿性成分。
7.如權(quán)利要求6所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的藥物中可以接受的含胺基的有機(jī)堿性成分為乙胺、二乙胺、三乙胺或苯胺。
8.如權(quán)利要求6所述的普侖司特注射制劑，其特征是所說(shuō)的藥物中可以接受的無(wú)機(jī)堿性成分為氨水、鈉或鉀的氫氧化堿、鈉或鉀的碳酸鹽、鈉或鉀的碳酸氫鹽。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的普侖司特注射制劑，其特征是為小容量注射制劑，單位體積劑量為含普侖司特1 10mg/ml。
10.如權(quán)利要求9所述的普侖司特注射制劑，其特征是制劑的單位體積劑量為含普侖司特 50mg/5ml。
全文摘要
普侖司特注射制劑。在藥物中可以接受的醇類溶劑中含有有效量的普侖司特和能使其充分轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄喳}所需的藥物中允許使用的堿性成分，普侖司特與醇類溶劑的重量比為1∶7～70，注射制劑的pH值為3～10。該注射制劑有效解決了普侖司特溶解度低和徹底克服了傳統(tǒng)口服制劑生物利用度低的問(wèn)題，注射劑中普侖司特的濃度可達(dá)1％，可大大減少用藥劑量，且制備方便，降低了用藥成本。
文檔編號(hào)A61K47/10GK102178647SQ201110108008
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月28日
發(fā)明者周艷婷, 姜維平 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶圣華曦藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司, 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司