專利名稱：一種抗腫瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的常見(jiàn)疾病之一，僅次于心血管疾病，關(guān)于腫瘤的研究已取得較大進(jìn)展，已發(fā)展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局限性，很難達(dá)到根治的效果，且易出現(xiàn)耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。 具數(shù)據(jù)顯示，2006年我國(guó)有300萬(wàn)人死于癌癥，而且腫瘤發(fā)病率仍處于上升趨勢(shì)，并有年輕化趨勢(shì)。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)在不到20年的時(shí)間里，我國(guó)腫瘤發(fā)病率上升了 69%，死亡率上升了四.4%。因此，研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。對(duì)實(shí)體瘤一般采用手術(shù)切除的方法，但是手術(shù)切除對(duì)患者的損傷較大，并且很難保證切除干凈，腫瘤組織出現(xiàn)浸潤(rùn)粘連后，邊界不清切除難度更高，而某些腦組織實(shí)體瘤切除風(fēng)險(xiǎn)很高。放療在腫瘤治療中也是常用方法之一，但是，其對(duì)人體損傷較為嚴(yán)重，往往造成患者體制下降，預(yù)后不良，對(duì)于部分患者很難承受化療的副作用，并且放療效果也并不理想，且費(fèi)用問(wèn)題也是制約其應(yīng)用的原因之一。因此對(duì)腫瘤的藥物治療仍是最普遍使用的方法。近年來(lái)我國(guó)每年新增腫瘤患者160萬(wàn)-170萬(wàn)人，總數(shù)在450萬(wàn)人左右。其發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布的《2009年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》顯示，2008年部分市縣前十位疾病死亡專率中，惡性腫瘤居于首位，已成為危害人類健康的頭號(hào)殺手。盡管已存在許多抗腫瘤藥物，而且有更多的化合物已被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，如二氯乙酸鹽和色甘酸鈉。但是，大多數(shù)抗腫瘤藥物由于缺乏理想的選擇性，在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常組織細(xì)胞也具有抑制或損傷作用，因而具有較多的副作用，如蒽環(huán)類抗癌抗生素阿霉素的心臟毒性、順鉬加環(huán)磷酰胺化療方案所致骨髓毒性的作用、順鉬治療卵巢癌或睪丸癌所誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及其腎毒性等。因此，如何在保持和提高抗腫瘤藥物療效的同時(shí)，減小其毒性作用是抗腫瘤藥物研發(fā)的重點(diǎn)?？ㄅ嗨麨I是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的治療惡性腫瘤的新藥，對(duì)乳腺癌、胃癌及腸癌等多種實(shí)體瘤具有良好的療效?？ㄅ嗨麨I是抗腫瘤藥物5-FU的前提藥物，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)胞苷脫氨酶代謝為5’ -脫氧-5-氟尿苷(5’ DFUR)，再經(jīng)胸苷酸磷酸化酶代謝為5-FU。盡管卡培他濱療效顯著，但其具有類似5-FU的不良反映，可引發(fā)為惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸激惹、腸胃出血和骨髓抑制等。1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為ectoin，CAS號(hào)為 96702_03_3，化學(xué)名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_te trahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是 1985 年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤的藥物組合物，具體的說(shuō)是一種含有卡培他濱和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物的抗腫瘤的藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種抗腫瘤的藥物組合物，由卡培他濱和1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成。優(yōu)選地，所述1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。優(yōu)選地，所述卡培他濱與1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或其衍生物的質(zhì)量比為(3-7) 1。所述藥物組合物為片劑，片劑中各組分及重量比為1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸卡培他濱微晶纖維素乳糖羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂聚乙烯吡咯燒酮為 20 100 50 100 37. 5 12 30。所述藥物組合物為片劑，片劑中各組分及重量比為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸卡培他濱微晶纖維素羧甲基淀粉鈉微分硅膠聚乙烯吡咯烷酮十二烷基硫酸鈉為10 60 10 12 20 30 5。所述藥物組合物為注射液，注射液中各組分的含量為以IOOOml計(jì)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸為40g，卡培他濱為120g，聚乙二醇為150ml，加注射用水制得。發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1,4,5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物與卡培他濱按照一定比聯(lián)合給藥時(shí)，1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可顯著提高替莫唑胺的藥效，且降低其不良反應(yīng)。。本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為 ectoine, CAS 號(hào)為 96702-03-3，化學(xué)名為 2-Methyl-l，4，5，6_te trahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid ;1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸與卡培他濱組合物片劑的制備配方如下1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸20g卡培他濱IOOg微晶纖維素50g乳糖IOOg羧甲基淀粉鈉37. 5硬脂酸鎂12g聚乙烯吡咯烷酮30 g將處方的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸和卡培他濱過(guò)150 μ m篩，輔料過(guò) 180 μ m篩備用；現(xiàn)將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、 羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例2 1,4,5,6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸與替莫唑胺組合物片劑
的制備
1,4, 5, 6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸IOg卡培他濱60g微晶纖維素IOg羧甲基淀粉鈉12 g微分硅膠20g聚乙烯吡咯烷酮30 g十二烷基硫酸鈉5 g將處方的1，4，5,6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸和卡培他濱過(guò)180 μ m篩備用；將過(guò)篩的1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮混勻后壓大片，將大片粉碎整粒后得到較小的顆粒，外加十二烷基硫酸鈉和微分硅膠，混勻壓片即可。實(shí)施例3 1,4,5,6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸與替莫唑胺復(fù)方注射液及制備莫司汀復(fù)方注射液
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸40g
卡培他濱120g
聚乙二醇150ml
注射用水_加注射用水至IOOOml制備工藝西林瓶、膠塞先粗洗，后用經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜濾過(guò)的注射用水精洗至可見(jiàn)異物合格，然后烘干備用。向配液灌中加入處方量的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，聚乙二醇50ml， 使其完全溶解，作為溶液1。
在另一配液灌中加入處方量的卡培他濱，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作為溶液2。將溶液2合并加入溶液1中，80°C加熱10分鐘，冷卻加注射用水至全量，混勻。實(shí)施例4 1,4,5,6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸及卡培他濱抗腫瘤藥物組合物對(duì)大鼠肺癌的治療作用評(píng)價(jià)人肺癌A549細(xì)胞懸液調(diào)整至每毫升15 X IO6個(gè)細(xì)胞，取0. 2ml (3 X IO6個(gè)細(xì)胞)左前肢腋窩皮下注射接種于雄性成年裸大鼠，接種二周后隨機(jī)分為三組，對(duì)照組(賂)每天尾靜脈注射生理鹽水o.ani。給藥組按如下方案給藥A組環(huán)磷酰胺組，環(huán)磷酰胺尾靜脈注射給予大鼠(10mg/kg)B組卡培他濱組，灌胃給予卡培他濱480mg/kgC組實(shí)施例1組，灌胃給予實(shí)施例1的藥物，按卡培他濱計(jì)算，劑量為200mg/kgD組實(shí)施例2組，灌胃給予實(shí)施例2的藥物，按卡培他濱計(jì)算，劑量為200mg/kg各組每日給藥1次，連續(xù)給3周。每周用游標(biāo)卡尺測(cè)量各組動(dòng)物腫瘤的最大直徑至給藥后3周，并計(jì)算各組死亡率，后處死大鼠。各組瘤徑如表1表 權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤的藥物組合物，由卡培他濱和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述卡培他濱與1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的質(zhì)量比為(3-7) 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑，片劑中各組分及重量比為1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸 卡培他濱微晶纖維素乳糖羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂聚乙烯吡咯烷酮為 20 100 50 100 37. 5 12 30。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑，片劑中各組分及重量比為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸卡培他濱微晶纖維素羧甲基淀粉鈉微分硅膠聚乙烯吡咯烷酮十二烷基硫酸鈉為 10 60 10 12 20 30 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為注射液，注射液中各組分的含量為以IOOOml計(jì)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸為 40g，卡培他濱為120g，聚乙二醇為150ml，加注射用水制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物組合物，其由卡培他濱和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成。發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物與卡培他濱按照一定比聯(lián)合給藥時(shí)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可顯著提高替莫唑胺的藥效，且降低其不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的組合物對(duì)實(shí)體瘤的療效優(yōu)于常見(jiàn)藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102240298SQ201110111328
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子 申請(qǐng)人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司