專利名稱：一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物組合物，特別涉及一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的常見(jiàn)疾病之一，僅次于心血管疾病，關(guān)于腫瘤的研究已取得較大進(jìn)展，已發(fā)展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局限性，很難達(dá)到根治的效果，且易出現(xiàn)耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。 具數(shù)據(jù)顯示，2006年我國(guó)有300萬(wàn)人死于癌癥，而且腫瘤發(fā)病率仍處于上升趨勢(shì)，并有年輕化趨勢(shì)。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)在不到20年的時(shí)間里，我國(guó)腫瘤發(fā)病率上升了 69%，死亡率上升了 29.4%。因此，研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。腦膠質(zhì)瘤(腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤)約占顱內(nèi)腫瘤的46%發(fā)病率為3 10/10萬(wàn)，占全身惡性腫瘤的 3%，手術(shù)治療加放化療的平均生存期僅為8 11個(gè)月。替莫唑胺是一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物，在生理PH條件下經(jīng)快速非酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰衔?，然后通過(guò)DNA鳥(niǎo)嘌呤的烷基化(甲基化)發(fā)揮細(xì)胞毒作用。但替莫唑胺對(duì)骨髓、淋巴系統(tǒng)、睪丸和胃腸道有顯著的副作用，會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、 乏力和血液學(xué)毒性。1,4,5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號(hào)為 96702_03_3，化學(xué)名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_te trahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是 1985 年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種治療腦膠質(zhì)瘤的抗腫瘤藥物組合物，具體的說(shuō)是一種含有替莫唑胺和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物的治療腦膠質(zhì)瘤的抗腫瘤藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其有效藥物成分為替莫唑胺，四氫嘧啶或其衍生物。所述四氫嘧啶的衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基_4_嘧啶羧酸。所述替莫唑胺與四氫嘧啶或其衍生物的質(zhì)量比為(2-4) 1。進(jìn)一步的，是由以下有效藥物成分替莫唑胺、四氫嘧啶或其衍生物，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成的。所述治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物劑型為注射劑，是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的以IOOOml計(jì)，四氫嘧啶或其衍生物40g，替莫唑胺80g，聚乙二醇150ml，余量為注射用水。所述治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物劑型為片劑，是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮的重量比為20 60 50 100 37. 5 12 30。所述治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物劑型為片劑，是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉，其中，四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉的重量比為 10 40 10 12 20 30 5。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1,4,5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物與替莫唑胺按照一定比聯(lián)合給藥時(shí)，1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可顯著提高替莫唑胺的藥效，且降低其不良反應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為 ectoine, CAS 號(hào)為 96702-03-3，化學(xué)名為 2-Methyl-l，4，5，6_tet rahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid ；1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸與替莫唑胺復(fù)方注射液及制備莫司汀復(fù)方注射液
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸40g
替莫唑胺80g
聚乙二醇150ml
注射用水加注射用水至IOOOml制備工藝西林瓶、膠塞先粗洗，后用經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜濾過(guò)的注射用水精洗至可見(jiàn)異物合格，然后烘干備用。向配液灌中加入處方量的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，聚乙二醇50ml， 使其完全溶解，作為溶液1。在另一配液灌中加入處方量的替莫唑胺，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作為溶液2。
將溶液2合并加入溶液1中，80°C加熱10分鐘，冷卻加注射用水至全量，混勻。實(shí)施例2 1,4,5,6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸與替莫唑胺組合物片劑的制備配方如下
1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸20g替莫唑胺60g微晶纖維素50g乳糖IOOg羧甲基淀粉鈉37. 5硬脂酸鎂12g聚乙烯吡咯烷酮30 g將處方的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸和替莫唑胺過(guò)150 μ m篩，輔料過(guò) 180 μ m篩備用；現(xiàn)將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、 羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例3 1,4,5,6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸與替莫唑胺組合物片劑
的制備
1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸IOg替莫唑胺40g微晶纖維素IOg羧甲基淀粉鈉12 g微分硅膠20g聚乙烯吡咯烷酮30 g十二烷基硫酸鈉5 g將處方的1，4，5,6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸和替莫唑胺過(guò)180 μ m篩備用；將過(guò)篩的1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮混勻后壓大片，將大片粉碎整粒后得到較小的顆粒，外加十二烷基硫酸鈉和微分硅膠，混勻壓片即可。實(shí)施例4 1,4,5,6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸及替莫唑胺抗腫瘤藥物組合物對(duì)大鼠肺癌的治療作用評(píng)價(jià)人肺癌A549細(xì)胞懸液調(diào)整至每毫升15 X IO6個(gè)細(xì)胞，取0. 2ml (3 X IO6個(gè)細(xì)胞)左前肢腋窩皮下注射接種于雄性成年裸大鼠，接種二周后隨機(jī)分為三組，對(duì)照組(NS)每天尾靜脈注射生理鹽水0.2ml。給藥組按如下方案給藥A組環(huán)磷酰胺組，環(huán)磷酰胺尾靜脈注射給予大鼠(10mg/kg)B組異環(huán)磷酰胺組，異環(huán)磷酰胺尾靜脈注射給予大鼠(10mg/kg)C組實(shí)施例2組，灌胃給予實(shí)施例的藥物，按替莫唑胺計(jì)算，劑量為2mg/kg
D組實(shí)施例3組，灌胃給予實(shí)施例的藥物，按替莫唑胺計(jì)算，劑量為2mg/kg各組每日給藥1次，連續(xù)給3周。每周用游標(biāo)卡尺測(cè)量各組動(dòng)物腫瘤的最大直徑至給藥后3周，并計(jì)算各組死亡率，后處死大鼠。各組瘤徑如表1。表 權(quán)利要求
1.一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于其有效藥物成分為替莫唑胺，四氫嘧啶或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于所述四氫嘧啶的衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于所述替莫唑胺與四氫嘧啶或其衍生物的質(zhì)量比為(2-4) 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于是由以下有效藥物成分替莫唑胺、四氫嘧啶或其衍生物，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于劑型為注射劑，是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的以IOOOml計(jì)，四氫嘧啶或其衍生物40g，替莫唑胺 80g，聚乙二醇150ml，余量為注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于劑型為片劑， 是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物、 替莫唑胺、微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮的重量比為 20 60 50 100 37. 5 12 30。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于劑型為片劑，是由以下有效藥物成分和藥用輔料組成的四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉，其中，四氫嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉的重量比力 10 40 10 12 20 30 5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其有效藥物成分為替莫唑胺，四氫嘧啶或其衍生物。所述四氫嘧啶的衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。所述替莫唑胺與四氫嘧啶或其衍生物的質(zhì)量比為(2-4)∶1。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物與替莫唑胺按照一定比聯(lián)合給藥時(shí)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可顯著提高替莫唑胺的藥效，且降低其不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102178676SQ20111011143
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 高繼友 申請(qǐng)人:山東大學(xué)