專利名稱：水楊酰胺類抗腫瘤化合物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤化合物，特別涉及一類5-位含氧肟酸結(jié)構(gòu)的水楊酰胺類抗腫瘤化合物、合成方法及其制備抗腫瘤藥物的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，近20年來，我國(guó)腫瘤死亡率上升了 29. 42%，腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例達(dá)220萬人以上，在治患者600萬人以上。目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑等。在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，PTK和HDAC呈現(xiàn)高表達(dá)或過度激活。針對(duì)這一特點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向PTK的抗腫瘤藥物。開發(fā)了 SAHA和 Romidepsin等靶向HDAC的藥物。但是，有些藥物應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點(diǎn)的藥物容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物具有重要意義。N-苯基(或取代苯基)水楊酰胺類化合物與4-胺基喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑 (吉非替尼等)具有相同的藥效團(tuán)，因而具有抑制PTK的活性；氧肟酸是HDAC抑制劑的藥效團(tuán)。采用藥物分子設(shè)計(jì)的方法，將兩種藥效團(tuán)有機(jī)結(jié)合，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的5-位含氧肟酸結(jié)構(gòu)的水楊酰胺類化合物應(yīng)該具有較好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一類水楊酰胺類抗腫瘤化合物及其合成方法和用途，該類藥物化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成方法容易實(shí)現(xiàn)，并且其生物活性測(cè)試能夠?qū)θ吮砥ぐ?、人肺癌人和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，且部分化合物的效果優(yōu)于吉非替尼。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來解決的這種水楊酰胺類抗腫瘤化合物，其特征在于，該抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I) 所示
權(quán)利要求
1. 一種水楊酰胺類抗腫瘤化合物，其特征在于，該抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
2.—種權(quán)利要求1所述抗腫瘤化合物的合成方法，其特征在于，該合成方法以5-硝基水楊酸或4-甲氧基水楊酸為原料，經(jīng)過酰胺化、還原、與庚二酸單乙酯酰氯反應(yīng)步驟合成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，具體按照以下步驟合成(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5-硝基水楊酸或5-硝基-4-甲氧基水楊酸與苯胺衍生物、亞磷酸三苯酯和高沸點(diǎn)溶劑一起回流制備中間體A ；所述的高沸點(diǎn)溶劑為甲苯或二甲苯，在每摩爾5-硝基水楊酸加入的高沸點(diǎn)溶劑的體積為10L-30L ；所述5-硝基水楊酸或5-硝基-4-甲氧基水楊酸與苯胺衍生物的摩爾比為 1 1-1.5 1 ；與亞磷酸三苯酯的摩爾比為1 :1-1:3;(2)在有機(jī)溶劑和酸存在下，將中間體A與還原劑一起攪拌回流，得到中間體B；所述的有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃的其中一種或其混合物，每摩爾中間體A需要加入的有機(jī)溶劑的體積為20L-50L ；所述的酸為濃鹽酸或冰醋酸，其與中間體A的摩爾比為5 1-20 1 ；所述還原劑為鐵粉、鋅粉或氯化亞錫，其與中間體A的摩爾比為 20 1-5 1 ；(3)在堿性試劑的存在下，將中間體B與庚二酸乙酯單酰氯反應(yīng)生成中間體C；所述的堿性試劑為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，其加入的量為催化量至化學(xué)計(jì)量；所述中間體B與庚二酸乙酯單酰氯的摩爾比為1 0.9-1 1.2；(4)在醇中，將中間體C與羥氨溶液一起攪拌獲得結(jié)構(gòu)式(I)的目標(biāo)化合物；所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇；所述中間體C與羥氨的摩爾比為1 5-1 20。
4.一種權(quán)利要求1所述抗腫瘤化合物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
5.一種基于權(quán)利要求1的抗腫瘤藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑，其中每片或?；蛑г撍幬镏苿┲泻?0-200mg具有式(I)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有抗腫瘤活性的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式中，R為乙炔基、氯、氟、三氟甲基和3-氟芐氧基中的一個(gè)或兩個(gè)取代基；X為O或NH；Y為CH2或CO(羰基)；Z為H或甲氧基；n＝5或6。結(jié)構(gòu)式中的水楊酰胺類化合物以5-硝基水楊酸或4-甲氧基水楊酸和苯胺衍生物為原料，經(jīng)過酰胺化、還原、與庚二酸單乙酯酰氯反應(yīng)等步驟合成。該類化合物結(jié)構(gòu)新穎、合成方法容易實(shí)現(xiàn)?？鼓[瘤活性測(cè)表明，其對(duì)人肝癌細(xì)胞(HepG-2)、人結(jié)腸癌(SW 480)和人前列腺癌細(xì)胞(PC3)的生長(zhǎng)具有抑制作用，且多數(shù)化合物的活性強(qiáng)于吉非替尼，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102276500SQ20111011246
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者呂社民, 宣偉, 左淼, 張三奇, 鄭悅雯 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)