專利名稱：犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片及其制備方法、應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿莫西林克拉維酸鉀片，尤其涉及適合應(yīng)用于獸醫(yī)臨床的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片及其制備方法、應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿莫西林克拉維酸鉀片在臨床醫(yī)學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，是阿莫西林與克拉維酸鉀的復(fù)方制劑，屬于內(nèi)酰胺類抗生素。內(nèi)酰胺類抗生素是目前最重要的獸醫(yī)臨床抗感染藥物，阿莫西林是氨芐西林的對(duì)羥基同系物，其抗菌譜與抗菌作用與氨芐西林基本相同， 通過抑制敏感菌粘肽細(xì)胞壁的合成發(fā)揮其抗菌作用。隨著抗生素的不斷開發(fā)并大量應(yīng)用于臨床，造成了細(xì)菌的耐藥性，其主要機(jī)制是由于細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。而克拉維酸就是一種應(yīng)用最為廣泛的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸是細(xì)菌產(chǎn)生的天然β -內(nèi)酰胺酶抑制劑， 結(jié)構(gòu)中含有內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌作用很弱，但具有強(qiáng)效廣譜抑菌作用?？死S酸與內(nèi)酰胺類抗生素阿莫西林聯(lián)用，制成酶抑制聯(lián)合制劑，能有效抑制TEN-I、SHV-I、PSE-4、KI和 K-CAZ這5種廣譜和超廣譜酶對(duì)阿莫西林的水解。有實(shí)驗(yàn)證明克拉維酸鉀在10mg/ml濃度以下，對(duì)阿莫西林的抑制效率為83-98%?？死S酸使阿莫西林避免β-內(nèi)酰胺酶的破壞作用，可在不同程度上保護(hù)阿莫西林不被內(nèi)酰胺酶滅活，從而提高后者的抗產(chǎn)酶耐藥的作用，提高臨床療效。研究證明，β -內(nèi)酰胺類抗生素與其抑制劑對(duì)產(chǎn)ESBLs (超廣譜β -內(nèi)酰胺酶)菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌在體外有良好的抗菌作用。在臨床上阿莫西林克拉維酸鉀能殺滅多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是對(duì)產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的耐藥菌有特殊療效。現(xiàn)有技術(shù)中，阿莫西林克拉維酸鉀在寵物上的使用范圍較窄，加之犬貓投藥的限制，對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀的劑型選擇也就有一定的限制。另外，阿莫西林克拉維酸鉀具有很強(qiáng)的吸濕性，遇水容易變性分解，所以其溶液劑制備難度比較大，并且溶液劑產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，容易變性。阿莫西林克拉維酸鉀片具有劑量準(zhǔn)確，含量均勻，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便等特點(diǎn)，尤其利于犬貓服用。但在目前的犬貓臨床上，多將人類應(yīng)用的阿莫西林克拉維酸鉀片用于犬貓等疾病的治療，缺乏用于犬貓的阿莫西林克拉維酸鉀片劑產(chǎn)品。由于人類用量與犬貓用量有很大的不同，其含量規(guī)格不適于犬貓使用，所以往往不能有效地治療犬貓的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是鑒于上述問題而提出的，針對(duì)犬貓對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀吸收利用特點(diǎn)，制成方便犬貓使用的劑量，更有利于犬貓臨床的使用，本發(fā)明的目的在于提供犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片及其制備方法、應(yīng)用。本發(fā)明涉及一種犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片，該犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片由下列組分構(gòu)成，各組分的質(zhì)量百分比分別為阿莫西林5-45%，克拉維酸鉀1-20%， 崩解劑1-10 %，稀釋劑50-90 %，甜味劑0. 1-3 %，芳香劑0. 2-2 %，粘合劑1_5 %，潤滑劑0. 5-3%，其中上述克拉維酸鉀的載體為微晶纖維素。上述犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片中，優(yōu)選采用乳糖和微晶纖維素作為上述稀釋劑，采用交聯(lián)PVP作為上述崩解劑，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液作為上述粘合劑， 采用阿斯巴甜作為上述甜味劑，采用牛肉香精作為上述芳香劑，采用硬脂酸鎂作為上述潤滑劑。根據(jù)上述發(fā)明，通過輔料篩選提高了片劑藥物本身的穩(wěn)定性。本發(fā)明還涉及上述犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法，包括下述步驟制粉步驟，將阿莫西林與稀釋劑、崩解劑在混合機(jī)中混合，得到混合粉；制粒步驟，在上述混合粉中加入粘合劑，采用搖擺制粒機(jī)制粒，制得濕顆粒；干燥步驟，將上述濕顆粒置于烘箱內(nèi)50°C干燥至水分低于5% ；整粒步驟，干燥后，過20目篩整粒；混粒步驟，將甜味劑、芳香劑以及克拉維酸鉀與通過上述整粒步驟獲得的顆粒倒入混合機(jī)中混合均勻，加入潤滑劑混合，其中阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4 1 ；壓片步驟，將上述混粒步驟中得到的物料倒入壓片機(jī)的料斗中，進(jìn)行壓片；包裝步驟，采用雙鋁箔包裝，密封于裝有干燥劑的鋁箔袋中。根據(jù)上述制備方法的發(fā)明，采用將阿莫西林預(yù)先制粒，再與克拉維酸鉀混合壓片的方法，既保證了壓片質(zhì)量又減少了克拉維酸鉀分解的可能。通過篩選試驗(yàn)選擇雙鋁包裝加以包裝，提高了阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量的穩(wěn)定性。上述犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法中，優(yōu)選生產(chǎn)環(huán)境的濕度在35%以下，溫度在以下。根據(jù)上述制備方法的發(fā)明，由于本發(fā)明將輔料充分干燥，控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度，保證了產(chǎn)品生產(chǎn)過程中最少量的吸收環(huán)境中的水分，通過水分控制，提高了片劑藥物本身的穩(wěn)定性。上述犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法中，優(yōu)選采用乳糖和微晶纖維素作為上述稀釋劑，采用交聯(lián)PVP作為上述崩解劑，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液作為上述粘合劑，采用阿斯巴甜作為上述甜味劑，采用牛肉香精作為上述芳香劑，采用硬脂酸鎂作為上述潤滑劑。根據(jù)上述制備方法的發(fā)明，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液進(jìn)行濕法制粒， 保證了產(chǎn)品生產(chǎn)過程中最少量的吸收環(huán)境中的水分，減少克拉維酸鉀吸收水分的可能，提高了片劑藥物本身的穩(wěn)定性。本發(fā)明還涉及上述犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的應(yīng)用，其專門用于犬貓，治療犬貓呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染及皮膚感染。根據(jù)上述發(fā)明，針對(duì)犬貓對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀的吸收利用特點(diǎn)，制成的方便犬貓使用的劑量，更有利于犬貓臨床的使用。用于治療犬貓呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染及皮膚感染具有很好的治療效果，治愈率達(dá)95 %以上，有利于在犬貓等寵物市場上的應(yīng)用和大力推廣。


圖1是表示本發(fā)明涉及的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法的步驟示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片，其主要用于犬貓臨床。該犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片主要由下列組分構(gòu)成，各組分的質(zhì)量百分比分別為阿莫西林 5-45%，克拉維酸鉀(載體為微晶纖維素)1_20%，崩解劑1-10%，稀釋劑50-90%，甜味劑 0. 1-3 %，芳香劑0. 2-2 %，粘合劑1-5 %，潤滑劑0. 5-3 %。本發(fā)明的阿莫西林克拉維酸鉀片采用阿莫西林與克拉維酸鉀(載體為微晶纖維素)作為主藥，采用乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑，采用交聯(lián)PVP作為崩解劑，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液作為粘合劑，采用阿斯巴甜作為甜味劑，采用牛肉香精作為芳香劑，采用硬脂酸鎂作為潤滑劑?？梢岳e出各組分的下述構(gòu)成例，作為本發(fā)明的制備例。另外，下述各制備例中每片片劑所含的阿莫西林、克拉維酸鉀的含量只是示例，不應(yīng)理解為對(duì)片劑中主藥含量的具體限定，根據(jù)適用的犬、貓等的體重、類型等的不同，可以適當(dāng)調(diào)節(jié)片劑的規(guī)格，以調(diào)節(jié)每片中阿莫西林、克拉維酸鉀的含量。制備例一分別取用阿莫西林90g、克拉維酸鉀(載體為微晶纖維素)40g、乳糖410g、微晶纖維素350g、交聯(lián)PVP62g、聚乙烯吡咯烷酮38g(聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液)、阿斯巴甜 5g、牛肉香精6g、硬脂酸鎂9g，按照后面所述方法制成片劑。該片劑可以是每片包含阿莫西林50mg，克拉維酸鉀12. 5mg的片劑。制備例二分別取用阿莫西林180g、克拉維酸鉀(載體為微晶纖維素)80g、乳糖400g、微晶纖維素^K)g、交聯(lián)PVP40g、聚乙烯吡咯烷酮32g(聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液)、阿斯巴甜 5g、牛肉香精5g、硬脂酸鎂10g，按照后面所述方法制成片劑。該片劑可以是每片包含阿莫西林lOOmg，克拉維酸鉀25mg的片劑。制備例三分別取用阿莫西林360g、克拉維酸鉀(載體為微晶纖維素)160g、乳糖^0g、微晶纖維素120g、交聯(lián)PVP40g、聚乙烯吡咯烷酮觀8(聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液)、阿斯巴甜4g、牛肉香精6g、硬脂酸鎂12g，按照后面所述方法制成片劑。該片劑可以是每片包含阿莫西林200mg，克拉維酸鉀50mg的片劑。制備方法例下面，以制備上述制備例二的過程為例，說明犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀G 1) 片的制備方法。首先，在混合機(jī)中混合阿莫西林180g與乳糖400g、微晶纖維素^0g、交聯(lián)PVP40g， 得到混合粉Α。在混合粉A中加入聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液，采用搖擺制粒機(jī)進(jìn)行制粒，得到濕顆粒。將該濕顆粒倒出后攤盤，置于烘箱內(nèi)50°C干燥至水分低于5%。干燥后， 過20目篩整粒，得到干顆粒B。將阿斯巴甜5g、牛肉香精5g以及克拉維酸鉀80g與干顆粒 B倒入混合機(jī)中混合均勻后，加入硬脂酸鎂10g，繼續(xù)混合均勻。然后，將混合后的物料倒入壓片機(jī)的料斗中，進(jìn)行壓片。壓片后，對(duì)壓片制得的片狀體進(jìn)行雙鋁箔包裝，密封于裝有干燥劑的鋁箔袋中，得到包裝好的犬貓用阿莫西林-克拉維酸鉀G 1)片。優(yōu)選將上述的生產(chǎn)環(huán)境控制為濕度在35%以下，溫度在以下，更加優(yōu)選將上述的生產(chǎn)環(huán)境控制為濕度在30%以下，溫度在25°C以下。參照上述內(nèi)容及圖1，可知制備犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的方法主要包括以下步驟a)制粉步驟，將阿莫西林與稀釋劑、崩解劑在混合機(jī)中混合，得到混合粉；b)制粒步驟，在上述混合粉中加入粘合劑，采用搖擺制粒機(jī)制粒，制得濕顆粒；c)干燥步驟，將上述濕顆粒置于烘箱內(nèi)50°C干燥至水分低于5% ；d)整粒步驟，干燥后，過20目篩整粒，得到干顆粒；e)混粒步驟，將甜味劑、芳香劑以及克拉維酸鉀(阿莫西林克拉維酸鉀= 4 1)與上述干顆粒倒入混合機(jī)中混合均勻，加入潤滑劑混合；f)壓片步驟，將混合后的物料倒入壓片機(jī)的料斗中，進(jìn)行壓片。g)包裝步驟，采用雙鋁箔包裝，密封于裝有干燥劑的鋁箔袋中。上述方法中，利用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液進(jìn)行濕法制粒，對(duì)阿莫西林及相應(yīng)輔料制粒，降低原輔料的密度，提高了載藥量。由于制粒溶液采用了無水乙醇，所以能夠最大限度地降低水對(duì)阿莫西林與克拉維酸鉀的影響。將整個(gè)生產(chǎn)環(huán)境的濕度控制在35% 以下，優(yōu)選在30%以下，能夠減少環(huán)境濕度高時(shí)，水對(duì)阿莫西林克拉維酸鉀的影響。在烘箱內(nèi)對(duì)濕顆粒進(jìn)行50°C干燥，能夠充分干燥輔料。這些技術(shù)手段都最大限度的降低了生產(chǎn)工藝帶來的水分對(duì)阿莫西林和克拉維酸鉀的影響，克服了阿莫西林克拉維酸鉀具有很強(qiáng)的吸濕性，遇水容易變性分解的難題，所以能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量，解決了生產(chǎn)工藝中原輔料中的水分控制范圍的問題。實(shí)驗(yàn)例一下面，說明本犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片劑在治療犬貓呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染及皮膚感染方面的應(yīng)用。(一 )犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片劑對(duì)犬貓泌尿道感染的作用試驗(yàn)動(dòng)物健康成年比格犬、普通家貓各36只，雌雄各半，分別分為6組，每組6 只。人工誘導(dǎo)發(fā)病。初次發(fā)病且未經(jīng)過抗生素治療；通過尿液化驗(yàn)確診，尿液染色細(xì)菌陽性且尿液PH彡8. 0，同時(shí)血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)(WBC)升高(WBC > 17. 00X109/L)者入選為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。并對(duì)某一感染組注射液劑型的速諾注射液(輝瑞動(dòng)物保健品公司生產(chǎn))作為陽性對(duì)照組(下同)。試驗(yàn)分組(1)空白對(duì)照(不感染不給藥)組；(2)感染不給藥組(陰性對(duì)照組)；(3)受試藥物推薦劑量加倍組Q50mg/10kg，高劑量組)；(4)受試藥物推薦劑量組(125mg/10kg，中劑量組)；(5)受試藥物推薦劑量減半組(62. 5mg/10kg，低劑量組)；(6)陽性對(duì)照組感染給速諾注射液，輝瑞動(dòng)物保健品公司生產(chǎn)。給藥方案受試藥物口服給藥；每天2次；連用5天。上述實(shí)驗(yàn)分組中，250mg/10kg表示的是，對(duì)于IOkg的犬或貓應(yīng)用含阿莫西林與克拉維酸鉀的總量為250mg的劑量，其中阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4 1。同理，可解釋 125mg/10kg 與 62. 5mg/10kg。
治療效果在實(shí)驗(yàn)開始服藥前當(dāng)天和第5天，采集每只試驗(yàn)動(dòng)物的尿樣和血樣，分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)犬和實(shí)驗(yàn)貓的尿液常規(guī)檢查、血液常規(guī)檢查。實(shí)驗(yàn)給藥后觀察5天；記錄試驗(yàn)開始時(shí)臨床癥狀，給藥后有無毒副反應(yīng)，用藥前與用藥后犬的精神狀態(tài)、飲食欲、活動(dòng)性，排尿情況等。 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)采集尿液樣本，檢測(cè)與抗菌效果有關(guān)的指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片，其特征在于，該犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片由下列組分構(gòu)成，各種所述組分的質(zhì)量百分比分別為阿莫西林5-45%，克拉維酸鉀 1-20%，稀釋劑50-90%，崩解劑1-10%，粘合劑1-5%，甜味劑0. 1-3%，芳香劑0. 2-2%和潤滑劑0. 5-3%。其中所述克拉維酸鉀的載體為微晶纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片，其特征在于采用乳糖和微晶纖維素作為所述稀釋劑，采用交聯(lián)PVP作為所述崩解劑，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液作為所述粘合劑，采用阿斯巴甜作為所述甜味劑，采用牛肉香精作為所述芳香劑，采用硬脂酸鎂作為所述潤滑劑。
3.一種犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法，其特征在于包括下述步驟制粉步驟，將阿莫西林與稀釋劑、崩解劑在混合機(jī)中混合，得到混合粉；制粒步驟，在所述混合粉中加入粘合劑，采用搖擺制粒機(jī)制粒，制得濕顆粒；干燥步驟，將所述濕顆粒置于烘箱內(nèi)50°C干燥至水分低于5% ；整粒步驟，干燥后，過20目篩整粒，得到干顆粒；混粒步驟，將甜味劑、芳香劑以及克拉維酸鉀與所述干顆粒倒入混合機(jī)中混合均勻，加入潤滑劑混合，其中阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4 1 ；壓片步驟，將所述混粒步驟中得到的物料倒入壓片機(jī)的料斗中，進(jìn)行壓片；包裝步驟，采用雙鋁箔包裝，密封于裝有干燥劑的鋁箔袋中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法，其特征在于生產(chǎn)環(huán)境的濕度在35%以下，溫度在以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法，其特征在于 采用乳糖和微晶纖維素作為所述稀釋劑，采用交聯(lián)PVP作為所述崩解劑，采用聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液作為所述粘合劑，采用阿斯巴甜作為所述甜味劑，采用牛肉香精作為所述芳香劑，采用硬脂酸鎂作為所述潤滑劑。
6.權(quán)利要求1或2所述的犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片的應(yīng)用，其特征在于專門用于犬貓，治療犬貓呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染及皮膚感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片及其制備方法、應(yīng)用，主要用于治療和預(yù)防犬貓感染性疾病。本發(fā)明解決了生產(chǎn)本品環(huán)境溫濕度控制范圍的問題，篩選到了保證本品穩(wěn)定性的輔料，采用了保證本品穩(wěn)定的包裝形式。該片劑采用阿莫西林預(yù)先制粒，再與克拉維酸鉀混合壓片的方法，既保證了壓片質(zhì)量又減少了克拉維酸鉀分解的可能。該犬貓用阿莫西林克拉維酸鉀片由下列組分構(gòu)成，各組分的質(zhì)量百分比分別為阿莫西林5-45％，克拉維酸鉀1-20％，稀釋劑50-90％，崩解劑1-10％，粘合劑1-5％，甜味劑0.1-3％，芳香劑0.2-2％，潤滑劑0.5-3％，其中克拉維酸鉀的載體為微晶纖維素。制備方法主要包括制粉步驟、制粒步驟、干燥步驟、整粒步驟、混粒步驟、壓片步驟和包裝步驟。
文檔編號(hào)A61K31/43GK102240285SQ20111011268
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月21日
發(fā)明者高國鋒 申請(qǐng)人:南京仕必得生物技術(shù)有限公司