專(zhuān)利名稱(chēng)：苯唑西林鈉及注射用苯唑西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，提供了一種苯唑西林鈉及注射用苯唑西林鈉的制備方法，還提供了通過(guò)所述方法制備的苯唑西林鈉以及注射用苯唑西林鈉產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
苯唑西林鈉是以6-APA (6-氨基青霉烷酸)為原料合成的半合成青霉素，它具有耐酸耐酶的特性，用于耐青霉素葡萄球菌引起的各種感染，如敗血癥、呼吸道感染、腦膜炎、軟組織感染等，以及由化膿鏈球菌或肺炎球菌與耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染， 是臨床上療效確切、毒副作用小、價(jià)格便宜的一線藥物，于1998年定為國(guó)家基本藥物，美國(guó)藥典24版收載。苯唑西林鈉無(wú)菌原料藥為白色粉末或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或微臭。在水中易溶，在丙酮或丁醇中極微溶解，在醋酸乙酯或石油醚中幾乎不溶。它的化學(xué)名稱(chēng)為 (2S, 5R, 6R)-3，3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-噁唑基甲酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子量是441. 43，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種合成苯唑西林鈉的方法，包括步驟(1)縮合在縮合罐中加入純水、NaHPO4和NH4Cl溶解，加入6-APA和苯甲異噁唑酰氯； 調(diào)節(jié)PH值到6. 5^7. 0之間，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入藥用活性炭過(guò)濾獲得濾液；(2)酸化在一次酸化罐中加入醋酸丁酯和步驟(1)的濾液，調(diào)節(jié)pH1. 8^2. 0，靜置30 分鐘后，將下層水相加入二次酸化罐中；在二次酸化罐中加入醋酸丁酯，調(diào)節(jié)PH 1.7 2.0， 靜置30分鐘；合并一次和二次酸化的提取液，加入純水?dāng)嚢杷矗o置30分鐘后棄去水層； 加入藥用活性炭脫色10分鐘，過(guò)濾獲得澄清液；(3)結(jié)晶將步驟(2)的澄清液和醋酸鈉溶液(15^18%w/w)除菌過(guò)濾，加入到結(jié)晶罐中， 真空條件下蒸餾脫水，進(jìn)行結(jié)晶，之后將結(jié)晶液壓入洗晶罐濾去母液；(4)洗晶濾干母液后，洗晶罐中加入正丁醇洗滌2次，濾干；加入醋酸乙酯，浸泡10分鐘，濾干；(5)粉碎和包裝將洗好濾干的晶體抽入干燥箱，真空振動(dòng)干燥4飛小時(shí)；干粉倒入粉碎整粒機(jī)過(guò)40目篩粉碎；將粉碎后的干粉裝入滅菌鋁桶中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)是(1)縮合在縮合罐中加入純水，控制溫度至26 28°C，然后加入NaHPO4和NH4Cl溶解， 加入6-APA和苯甲異噁唑酰氯；用6 mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值到6. 5 7. 0之間，反應(yīng)2小時(shí)， 反應(yīng)過(guò)程期間將溫度控制在25 30°C，pH 6. 5^7. 0，反應(yīng)結(jié)束后加入藥用活性炭，5 10分鐘后過(guò)濾獲得濾液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)是(2)酸化在一次酸化罐中加入醋酸丁酯，將步驟(1)的濾液全部加入，控制溫度 1(T15°C，加入6mol/L H2SO4JjffpH 1. 8 2. 0，靜置30分鐘后，將下層水相加入二次酸化罐中；在二次酸化罐中加入醋酸丁酯，加入6mol/L H2SO4,調(diào)節(jié)pH 1. Tl. 0，靜置30分鐘；合并一次和二次酸化的提取液，加入純水?dāng)嚢杷?，靜置30分鐘后棄去水層；加入藥用活性炭脫色10分鐘，過(guò)濾獲得澄清液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(3)是(3)結(jié)晶將步驟(2)的澄清液和醋酸鈉溶液(15^18%w/w)除菌過(guò)濾，加入到結(jié)晶罐中， 結(jié)晶罐用70°C 75°C熱水加熱，真空條件下蒸餾脫水，中途補(bǔ)加除菌過(guò)濾的醋酸丁酯；當(dāng)結(jié)晶液水分降低到0. 9^1. 10%w/w時(shí)停止蒸餾，將結(jié)晶液壓入洗晶罐濾去母液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(4)是(4)洗晶濾干母液后，洗晶罐中加入正丁醇，攪拌20分鐘，將洗液濾去；再次加入正丁醇，攪勻，濾干；加入醋酸乙酯，浸泡10分鐘，濾干。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的合成苯唑西林鈉的方法，包括步驟(1)縮合在縮合罐中加入純水，控制溫度至26 28°C，然后加入NaHPO4和NH4Cl溶解， 加入6-APA和苯甲異噁唑酰氯；用6 mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值到6. 5 7. 0之間，反應(yīng)2小時(shí)， 反應(yīng)過(guò)程期間將溫度控制在25 30°C，pH 6. 5^7. 0，反應(yīng)結(jié)束后加入藥用活性炭，5 10分鐘后過(guò)濾獲得濾液；(2)酸化在一次酸化罐中加入醋酸丁酯，將步驟(1)的濾液全部加入，控制溫度 1(T15°C，加入6mol/L H2SO4JjffpH 1. 8 2. 0，靜置30分鐘后，將下層水相加入二次酸化罐中；在二次酸化罐中加入醋酸丁酯，加入6mol/L H2SO4,調(diào)節(jié)pH 1. Tl. 0，靜置30分鐘；合并一次和二次酸化的提取液，加入純水?dāng)嚢杷矗o置30分鐘后棄去水層；加入藥用活性炭脫色10分鐘，過(guò)濾獲得澄清液；(3)結(jié)晶將步驟(2)的澄清液和醋酸鈉溶液(15^18%w/w)除菌過(guò)濾，加入到結(jié)晶罐中， 結(jié)晶罐用70°C 75°C熱水加熱，真空條件下蒸餾脫水，中途補(bǔ)加除菌過(guò)濾的醋酸丁酯；當(dāng)結(jié)晶液水分降低到0. 9^1. 10%w/w時(shí)停止蒸餾，將結(jié)晶液壓入洗晶罐濾去母液；(4)洗晶濾干母液后，洗晶罐中加入正丁醇，攪拌20分鐘，將洗液濾去；再次加入正丁醇，攪勻，濾干；加入醋酸乙酯，浸泡10分鐘，濾干；(5)粉碎和包裝將洗好濾干的晶體抽入干燥箱，真空振動(dòng)干燥4飛小時(shí)；干粉倒入粉碎整粒機(jī)過(guò)40目篩粉碎；將粉碎后的干粉裝入滅菌鋁桶中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(1)中各成分的數(shù)量如下 純水4200L
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(2)中，一次酸化時(shí)醋酸丁酯用量為110(Γ1200 L，二次酸化時(shí)醋酸丁酯用量為400 L0
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(4)中濾干母液后，洗晶罐中加入580L正丁醇，攪拌20分鐘，將洗液濾去；再次加入190 L正丁醇，攪勻，濾干；加入200 L醋酸乙酯，浸泡10分鐘，濾干。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(5)中所述真空振動(dòng)干燥是在76 78°C、真空度大于0.08 Mpa、振動(dòng)頻率1000 rpm下進(jìn)行的。Na2HPO4 NH4Cl6-APA苯甲異噁唑酰氯93kg IOOkg 17. 5kg 1. 65kg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利用6-APA和苯甲異噁唑酰氯為原料制備苯唑西林鈉及注射用苯唑西林鈉的方法，其包括縮合、酸化、結(jié)晶、洗晶、以及粉碎和包裝等步驟。本發(fā)明的方法是一種可以在大規(guī)模下高效、穩(wěn)定運(yùn)行的苯唑西林鈉合成方法，實(shí)現(xiàn)了在工業(yè)規(guī)模上以高收率、高純度和高穩(wěn)定性來(lái)合成苯唑西林鈉，并且通過(guò)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和過(guò)程的控制，直接獲得可用于注射的苯唑西林鈉產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102161668SQ20111011441
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者朱煒, 陸夕明, 陳學(xué)文, 顧豐 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司