專利名稱：含有鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的緩釋制劑，以及所述緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，在世界范圍內(nèi)都有較高的發(fā)病率，且有增加的趨勢(shì)，它是我國人口死亡的第二大因素。呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀為咳嗽、咳痰及哮喘，但臨床上可供選擇的藥物并不多且起效較慢。鹽酸克侖特羅是一種強(qiáng)效的選擇性腎上腺素3 2受體激動(dòng)劑，能夠舒張支氣管平滑肌，其支氣管擴(kuò)張作用比舒喘靈強(qiáng)100倍，而對(duì)心血管系統(tǒng)影響微弱。除平喘外，鹽酸克 侖特羅還具有增強(qiáng)支氣管纖毛活動(dòng)能力、促進(jìn)痰液排出，有助于提高平喘療效。鹽酸克侖特羅用于呼吸系統(tǒng)疾病治療具有起效快、維持時(shí)間長、適用劑量小、毒副作用低等特點(diǎn)。鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并且能通過增加肺表面活性物質(zhì)的生成和分泌，降低氣道阻力，從而降低粘液的附著力，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床多用于伴有咳痰及過多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病。使用安全，耐受性好，療效確切，重復(fù)使用無藥物蓄積。除此之外，鹽酸氨溴索還能夠促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)大量分泌，覆蓋保護(hù)呼吸道上皮細(xì)胞，使細(xì)菌不能直接觸呼吸道表面，降低感染的危險(xiǎn)性并促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用，起到預(yù)防呼吸道感染的效果。將平喘藥鹽酸克侖特羅和祛痰藥鹽酸氨溴索所組成的復(fù)方制劑，可同時(shí)發(fā)揮祛痰止咳及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘。上述復(fù)方制劑目前國內(nèi)已有上市，如復(fù)方氨溴索片、氨溴特羅口服液等。這些制劑的缺點(diǎn)是其為普通復(fù)方制劑，作用時(shí)間短，一天需給藥2 3次，患者順應(yīng)性較差；而且血藥濃度波動(dòng)，易引起不良反應(yīng)。因此，為了克服上述缺點(diǎn)，研究同時(shí)具有平喘及祛痰雙重功效并具有緩釋效果的藥物，用于改善患者的肺部功能指標(biāo)特別是對(duì)于慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療，具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種同時(shí)具有平喘及祛痰雙重功效并具有緩釋效果的復(fù)方制劑。發(fā)明人通過大量的處方篩選和優(yōu)化，提供了一種含有鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的緩釋制劑，其具有速釋制劑起效快、緩釋制劑藥效持久的特點(diǎn)，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種緩釋制劑，其由緩釋部分和速釋部分組成，其中速釋部分含有鹽酸克侖特羅、速釋輔料和其它藥用輔料，緩釋部分含有鹽酸氨溴索、緩釋輔料和其它藥用輔料，所述其它藥用輔料選自填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或數(shù)種。在本發(fā)明中，速釋部分為一種快速崩解型制劑，能夠快速釋放藥物而發(fā)揮藥效；緩釋部分通過骨架材料控制藥物緩慢釋放，使血藥濃度平穩(wěn)。在本發(fā)明中，鹽酸克侖特羅占速釋部分的重量百分比為0. 004% -0. 1%，優(yōu)選為0. 006% -0. 04%，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，鹽酸克侖特羅的用量為10-50ii g，約為0. 008% -0. 032% ;鹽酸氨溴索占緩釋部分的重量百分比為7% -80%，優(yōu)選為15% -75%，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，鹽酸氨溴索的用量為30-90mg，約為 16% -73% o在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，速釋部分的鹽酸克侖特羅在45min內(nèi)溶出80%以上；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，緩釋部分的鹽酸氨溴索可以在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋藥，其中I小時(shí)釋藥低于10%，4小時(shí)釋藥在35-45%之間，12小時(shí)釋藥在60-70%之間，20小時(shí)釋藥在80%以上。在本發(fā)明中，所述速釋輔料主要為崩解劑，其成分和用量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉和微晶纖維素中的一種或數(shù)種。在本發(fā)明中，所述緩釋輔料主要為骨架材料，鹽酸氨溴索與緩釋材料的重量比例為I : 0.15 I : 4。所述緩釋輔料的成分和含量均為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于纖維素衍生物、卡波姆、瓜爾膠、殼聚糖、聚乙烯醇、海藻酸鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山 崳酸甘油酯和丙烯酸中的一種或數(shù)種。在本發(fā)明中，所述填充劑的成分和含量為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于磷酸氫I丐、高嶺土、乳糖、鹿糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉淀碳酸I丐、山梨醇、淀粉以及本領(lǐng)域人員已知的其它物質(zhì)，優(yōu)選為乳糖、微晶纖維素和淀粉。在本發(fā)明中，所述粘合劑的成分和含量為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉，優(yōu)選為羥丙甲纖維素、聚維酮和淀粉。在本發(fā)明中，所述潤滑劑的成分和含量為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，其包括但不限于硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鎂、滑石粉和微粉硅膠，優(yōu)選為硬脂酸鎂和微粉硅膠。在本發(fā)明中，所述緩釋制劑還可以含有其它賦形劑，例如甜味劑、著色劑、矯味劑和表面活性劑中的一種或數(shù)種。所述甜味劑、著色劑、矯味劑和表面活性劑的成分和含量均為本領(lǐng)域的常規(guī)選擇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述著色劑為氧化鐵紅。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑為吐溫80。在本發(fā)明中，所述緩釋制劑的劑型可以為膠囊、片劑或丸劑等；在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其為雙層片劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述速釋部分和緩釋部分的重量比為I : I I : 5。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，速釋部分的配方為鹽酸克侖特羅IOjIg
乳糖81-99mg
淀粉18-22mg
交聯(lián)羧甲基纖維素納9-llmg
吐溫 800.36-0.44mg
粘合劑0.64-0.96mg
潤滑劑1.44-1.76mg
著色劑0.06-0.12mg 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，速釋部分的配方為
鹽酸克侖特羅20jig
乳糖81-99mg
微晶纖維素18-22mg
交聯(lián)聚維嗣9-llmg
吐溫 800.36-0.44mg
粘合劑0.64-0.96mg
潤滑劑1.44-1.76mg
著色劑0.06-0.12mg在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，速釋部分的配方為
鹽酸克侖特羅50jig
乳糖76-94mg
淀粉18-22mg
低取代鋒丙基纖維素13-16mg
吐溫 800.36-0.44mg
粘合劑0.64-0.96mg
潤滑劑1.44-1.76mg
著色劑0.06-0.12mg在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，緩釋部分的配方為
鹽酸氨漠索30 mg羥丙甲基纖維素KlOOLV58-72mg 羥丙甲基纖維素K4M 40-50mg
乳糖58-72mg
枯合劑8-12mg
潤滑劑2.7-3.3 mg在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，緩釋部分的配方為
鹽酸氨溴索75mg 卡波姆50-60mg
山奮酸甘油醋13-17mg
乳糖58-72mg
枯合劑8-12mg
潤滑劑2.7-3.3 mg在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，緩釋部分的配方為
鹽酸氣溴索90 mg
丙烯酸樹醋36-44mg
單硬脂酸甘油醋9-llmg
乳糖63-77mg
枯合劑8-12mg
潤滑劑2.7-3.3 mg本發(fā)明的另一方面涉及所述的緩釋制劑的制備方法，其包括以下步驟(I)將速釋部分的組分直接混合或者經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?，制備所述速釋部分；將緩釋部分的組分直接混合或者經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?，制備所述緩釋部分；(2)步驟⑴制備的速釋部分和緩釋部分的粉末或顆粒通過粉末直接壓片或顆粒壓片制成雙層片。本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明的緩釋制劑用于制備治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病藥物的用途。所述慢性呼吸系統(tǒng)疾病包括具有咳嗽、咳痰和哮喘癥狀的慢性氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病。發(fā)明的有益效果本發(fā)明在鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的單方、復(fù)方制劑的基礎(chǔ)上，制備了一種同時(shí)含有鹽酸克侖特羅和鹽酸氨溴索的復(fù)方制劑，并同時(shí)具有速釋、緩釋效果。其中平喘藥鹽酸克侖特羅能夠快速起效，迅速緩解癥狀；祛痰藥鹽酸氨溴索能夠緩慢釋放藥物，使血藥濃度平穩(wěn)，減少副作用，同時(shí)減少使用次數(shù)，提高患者的依從性。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例I :低規(guī)格復(fù)方氨溴特羅雙層緩釋片處方
速釋層緩釋層 鹽酸克侖特羅IOug鹽酸氣漠索30mg
乳糖90mg 羥丙曱纖維素K100LV 65mg
淀粉20mg 幾丙曱纖維素K4M 45mg
交聯(lián)數(shù)曱基汗維素納 IOmg乳糖65mg
吐溫 800.4mgPVP8-12mg
PVP0.64-0.96mg硬脂酸鎂1.5mg
硬脂酸鎮(zhèn)0.8mg微粉娃肢1.5mg
微粉硅肢0.8mg
氧化鐵紅_0.08mg__制備方法速釋層稱取處方量過80目篩的鹽酸克侖特羅原料藥、乳糖、淀粉、氧化鐵紅，混合均勻后，加入吐溫80，攪勻，用適量的5% PVP水溶液作為粘合劑制軟材，其用量以實(shí)際制粒時(shí)所需的用量為準(zhǔn)，過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥Ih后，18目篩整粒，然后加入交聯(lián)羧甲基纖維素納、微粉硅膠及硬脂酸鎂，混勻。緩釋層稱取處方量過80目篩的鹽酸氨溴索原料藥、乳糖、羥丙甲纖維素(HPMC)K100LV和HPMC K4M，混合均勻后，加入適量5% PVP乙醇溶液作為粘合劑制軟材，其用量以實(shí)際制粒時(shí)所需的用量為準(zhǔn)，用20目篩制粒，于50°C下烘箱中干燥Ih后，18目篩整粒，然后加入微粉硅膠及硬脂酸鎂，混勻。壓片先稱取處方量的緩釋層顆粒用較小壓力預(yù)壓一次后，再填入處方量的速釋層顆粒，壓成雙層片。實(shí)施例2 :中規(guī)格復(fù)方氨溴特羅雙層緩釋片處方
權(quán)利要求
1.一種緩釋制劑，其由緩釋部分和速釋部分組成，其中速釋部分含有鹽酸克侖特羅、速釋輔料和其它藥用輔料，緩釋部分含有鹽酸氨溴索、緩釋輔料和其它藥用輔料，所述其它藥用輔料選自填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或數(shù)種。
2.權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中鹽酸克侖特羅占速釋部分的重量百分比為O.004% -O. 1% ;其中鹽酸氨溴索占緩釋部分的重量百分比為7% -80%。
3.權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中所述速釋輔料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉和微晶纖維素中的一種或數(shù)種。
4.權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中所述緩釋輔料選自纖維素衍生物、卡波姆、瓜爾膠、殼聚糖、聚乙烯醇、海藻酸鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯和丙烯酸中的一種或數(shù)種。
5.權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中所述填充劑選自磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉淀碳酸鈣、山梨醇、淀粉；所述粘合劑選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉；所述潤滑劑選自硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的緩釋制劑，其還含有甜味劑、著色劑、矯味劑和表面活性劑中的一種或數(shù)種。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的緩釋制劑，其為雙層片劑。
8.權(quán)利要求7的緩釋制劑，其中速釋部分和緩釋部分的重量比為I: I I : 5。
9.權(quán)利要求7或8的緩釋制劑的制備方法，其包括以下步驟 (1)將速釋部分的組分直接混合或者經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?，制備所述速釋部分；將緩釋部分的組分直接混合或者經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?，制備所述緩釋部分； (2)步驟(I)制備的速釋部分和緩釋部分的粉末或顆粒通過粉末直接壓片或顆粒壓片制成雙層片。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的緩釋制劑用于制備治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的緩釋制劑，其由緩釋部分和速釋部分組成，其中速釋部分含有鹽酸克侖特羅、速釋輔料和其它藥用輔料，緩釋部分含有鹽酸氨溴索、緩釋輔料和其它藥用輔料，所述其它藥用輔料選自填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或數(shù)種。本發(fā)明還涉及所述緩釋制劑的制備方法。本發(fā)明的緩釋制劑具有速釋制劑起效快、緩釋制劑藥效持久的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P11/10GK102772395SQ20111011793
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月9日
發(fā)明者單利, 楊美燕, 梅興國, 王玉麗, 高春生 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所