專利名稱：3-砒唑羧酸酰胺類化合物、其制備方法及其在制備作為cb1受體抑制劑藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-砒唑羧酸酰胺類化合物、其制備方法以及其在制備作為CBl受體抑制劑藥物中的應(yīng)用，具體涉及其作為CBl受體抑制劑在制備戒毒藥物、減肥藥物以及治療糖尿病藥物中的應(yīng)用，屬于制藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自從法國(guó)Sanofi-Aventis公司的產(chǎn)品利莫那般因?qū)τ谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的毒副作用而退出市場(chǎng)，美、法、印、韓、匈牙利等多家企業(yè)發(fā)現(xiàn)他們所研究的CBl受體抑制劑，雖然彼此間結(jié)構(gòu)很不相同，卻都表現(xiàn)出同樣的毒性。在一段不長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，很多藥學(xué)家曾經(jīng)懷疑， 這種毒副作用可能是CBl受體抑制劑所難以避免的。但不久之后，藥學(xué)家們即致力于研究使其毒性與藥效分離的策略。甚至有人認(rèn)為“現(xiàn)在正是CBl受體抑制劑研究的真正的開始” [1]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的毒性較強(qiáng)的CBl受體抑制劑而言，提供一種新的低毒性的CBl受體抑制劑，以及這種低毒性的CBl受體抑制劑在制備戒毒藥物中的應(yīng)用、在制備減肥藥物中的應(yīng)用，以及在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的CBl受體抑制劑可用于制備戒毒藥物、減肥藥物及治療糖尿病藥物，具有與利莫那般相當(dāng)?shù)捏w外活性，而毒性(尤其是對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性)比利莫那般明顯降低，有望克服現(xiàn)有技術(shù)的CBl受體抑制劑所表現(xiàn)出的毒性和副作用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下。一、一種3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(I)所示
權(quán)利要求
1.一種3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其特征在于， 所述結(jié)構(gòu)式II中，B4是氯或者溴;A2和A4是氯；所述結(jié)構(gòu)式II中吡唑環(huán)4位上的取代基&為烷基時(shí)，為直鏈或支鏈烷基； 所述結(jié)構(gòu)式II中吡唑環(huán)4位上的取代基&為甲基或乙基；所述結(jié)構(gòu)式I中，當(dāng)&和R7同時(shí)為H時(shí)，R10是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基、乙?；?、氯代乙?；?、丙烯酸酰基、甲氧羰基丙?；?、羧基丙?；?、Y-羥基丁?；⒈郊柞；?、取代的苯甲酰基、丙氨酸的?；?、苯丙氨酸的?；ⅵ?氨基-β-(2-噻唑基)_丙氨酸?；?；所述結(jié)構(gòu)式I中，當(dāng)&和R7共同為0時(shí)，當(dāng)&等于ORltl,而Rltl等于H時(shí)，其與鈉、鉀、 鎂、鈣，或季銨正離子所形成的鹽；所述結(jié)構(gòu)式I中，當(dāng)&和R7共同為0時(shí)，當(dāng)&等于NR11R12時(shí)，該化合物可能形成的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、硫氫酸鹽、二氫磷酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸單甲酯鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、草酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽，3，5- 二甲基-芐基磺酸鹽、或者與鹵烷形成的季銨鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其特征在于所述結(jié)構(gòu)式I中，當(dāng) R6和R7共同為0，而且&等于NR11R12時(shí)，與鹵烷形成的季銨鹽是C1-Cltl烷基的氯化物、溴化物、或碘化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其特征在于所述的化合物I中的某種酯與其相應(yīng)的游離酸或者酸的鹽所組成的復(fù)合物；或者與符合結(jié)構(gòu)式I的其它化合物所組成的復(fù)合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物，其特征在于所述的化合物I的溶劑化物。
6.權(quán)利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于合成步驟是 首先將氨基酸通過(guò)氯化亞砜和甲醇甲酯化，得到氨基酸甲酯的鹽酸鹽，再與5- -鹵代苯基)-1-(2,4- 二氯苯基)-4-烷基-IH-吡唑-3-羧酸酰氯II縮合，即獲得產(chǎn)物甲酯 III ；酯經(jīng)過(guò)堿水解得到相應(yīng)的游離酸IV。在EDC.HC1、HOBT的催化下，該酸與醇反應(yīng)得到酯V ；或與胺反應(yīng)則得到酰胺VI ；如反應(yīng)式1所示
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于還包括 將酪氨酸的縮合物XIII苯環(huán)上的羥基三氟甲基化得到XIV ；回復(fù)為甲酯XV后，再進(jìn)一步還原成醇XVI，以酰氯或者酸與之反應(yīng)，得到含氟的XVII，如反應(yīng)式6
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于還包括 保護(hù)酪氨酸縮合物XIII上的羥基給出中間體XVIII，還原產(chǎn)生醇XIX，三氟甲基化得到XX， 再脫去保護(hù)基就得到化合物XXI，最后用酰氯或者酸與之反應(yīng)形成含氟的酯XXII，如反應(yīng)式7:
9.權(quán)利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物在制備作為CBl受體抑制劑藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的3-砒唑羧酸酰胺類化合物在制備作為CBl受體抑制劑藥物中的應(yīng)用，其特征在于在制備戒毒藥物、戒煙藥物、戒酒藥物、減肥藥物、或者治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-砒唑羧酸酰胺類化合物、其制備方法以及其在制備作為CB1受體抑制劑藥物中的應(yīng)用，屬于制藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。其中，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(I)所示其中，R1為1，5-雙取代苯基-4-R9-吡唑-3-基，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(II)所示其技術(shù)要點(diǎn)在于通式(I)中的R3對(duì)應(yīng)于各種α-氨基酸分子中氨基和羧基以外的取代基；R6和R7同時(shí)為H，或者共同為O。本發(fā)明所述的化合物具有與利莫那般相當(dāng)?shù)捏w外活性，而毒性比利莫那般明顯降低。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102250006SQ201110122819
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者喬林, 馮建科, 姚虎, 王 華, 范如霖 申請(qǐng)人:范如霖