專利名稱：紫杉醇衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及抗腫瘤藥紫杉醇的衍生物、其制備方法以及在抑制腫瘤細胞多藥耐藥中的用途。
背景技術：
紫杉醇(PTX)是20世紀末由美國施貴寶公司開發(fā)的一種天然抗癌藥物，屬細胞抑制劑類藥物，其作用機理獨特。可促進微管蛋白裝配成微管，抑制微管的解聚，使微管穩(wěn)定，從而導致微管束的排列異常，使紡錘體失去正常功能導致細胞死亡，對乳腺癌、卵巢癌療效突出，另外，對肝癌、肺癌和食管癌、頭頸部癌、前列腺癌也有一定療效。紫杉醇作為注射用化療藥物，應用的主要障礙是其在水中的溶解度太低，只有O. 25 μ g/mL左右，在體內有效利用率低?，F(xiàn)行臨床使用的紫杉醇注射液(Taxol)中的紫杉 醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)與脫水乙醇以I : I的混合液來穩(wěn)定和溶解的，濃度為6mg/mL，使用前用生理鹽水或5%葡萄糖稀釋到最終給藥體積。由于治療需要紫杉醇的量相對較大，而高濃度的表面活性劑Cremophor EL易引起病人產生過敏性反應，故在給藥前病人需預先進行抗過敏處理給予該制劑之前的10 12h先口服地塞米松5 20mg，在滴注該制劑之前30min再肌注或口服苯海拉明50mg，和靜脈注射西咪替丁 300mg或雷尼替丁 50mg。臨用前將該制劑稀釋于9g/L氯化鈉注射液或50g/L葡萄糖注射液500mL中，用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管，并通過所連接的過濾器(O. 22μπι孔徑)過濾后，靜脈注射。該制劑使用時存在以下問題①Cremophor EL在體內可導致嚴重的急性過敏反應和低血壓；@Cremophor EL可導致PVC包裝中的增塑劑溶出，進一步增加毒性；③臨床使用前的稀釋易使紫杉醇結晶析出；④紫杉醇在溶液中易與玻璃或者塑料的表面發(fā)生非特異性結合，導致濃度降低。這些問題使該藥臨床應用受到限制。與其他抗腫瘤藥物一樣，紫杉醇面臨的另一個問題是腫瘤細胞的多藥耐藥。腫瘤細胞對結構、細胞靶點和作用機理迥然不同的抗癌藥物同時產生耐藥的現(xiàn)象稱為腫瘤多藥耐藥(muhidmg resistance,MDR),是腫瘤化療失敗的主要原因。產生這一問題的一個重要原因是抗腫瘤藥物難以進入腫瘤細胞，或腫瘤細胞內藥物濃度低，腫瘤細胞在長期低劑量藥物的刺激下產生了耐藥現(xiàn)象。圍繞這三個問題，即紫杉醇制劑中助溶紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油的過敏問題；抗腫瘤藥物難以進入腫瘤細胞問題；腫瘤細胞內藥物濃度低的問題，本發(fā)明人設計合成了一類紫杉醇衍生物。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種能抑制腫瘤細胞多藥耐藥的紫杉醇衍生物，其分子式為Pluronic-(S-S-PTX)2。Pluronic為表面活性劑普朗尼克，其結構通式為(HO-[CH2CH2O]X- [CH2CH (CH3) O] Y- [CH2CH2O] X_H ;其中，x、y 代表基團個數(shù)，x 為 2-100 的整數(shù)，y 為 30-70 的整數(shù)；PTX為抗腫瘤藥物紫杉醇；S-S-為二硫鍵；即兩分子PTX通過二硫鍵與一分子Pluronic相連。其中，Pluronic優(yōu)選為普朗尼克F68、普朗尼克P85、普朗尼克P84、普朗尼克P105、普朗尼克L35五種型號。本發(fā)明的紫杉醇衍生物的粒徑為60 80nm，其為直接注射給藥，無需其他表面活性劑助溶。本發(fā)明提供上述紫杉醇衍生物的制備方法取Pluronic和3-3’ - 二硫代二丙酸混合，加入二甲氨基吡啶和I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，溶于二氯甲烷中，在25°C水浴保溫48小時，加入PTX保溫24小時，真空干燥后將樣品置于無水乙醇中溶解，加注射用水超聲，置于3500道爾頓的透析袋中透析，即得粒徑為60 SOnm紫杉醇衍生物。它可以直接注射給藥，無需其他溶劑助溶。在制備方法中，所選用的各種物質的重量比為 PTXI重量份
Pluronic2-6 重量份
3-3’-二硫代二丙酸0.5 3重量份
二甲氨基吡啶I 8重量份
I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽I 5重量份
二氯甲烷0.5 2重量份
無水乙醇O.I 5重量份
注射用水0.5 20重量份本發(fā)明還涉及上述紫杉醇衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的用途，尤其是在抑制腫瘤細胞多藥耐藥中的用途。有益效果由于本發(fā)明制備的紫杉醇衍生物粒徑在60 80nm，可以直接用于注射而不會堵塞注射針管或血管，因此不需要聚氧乙烯蓖麻油與脫水乙醇等其他溶劑的對紫杉醇的助溶，可以完全避免聚氧乙烯蓖麻油與脫水乙醇帶來的過敏反應。同時，由于腫瘤細胞的PCR效應，60 80nm的藥物顆粒能很容易進入腫瘤細胞內部。進入腫瘤細胞內部的紫杉醇衍生物中的二硫鍵在氧化還原酶的作用下迅速斷裂，游離的紫杉醇被迅速釋放使腫瘤細胞內的藥物濃度迅速提高，從而抑制腫瘤細胞的多藥耐藥。實驗證明，本發(fā)明的紫杉醇衍生物對耐藥的腫瘤細胞株殺傷效果好，對腫瘤細胞抑制率高，證實了其對腫瘤細胞的多藥耐藥有抑制作用。
具體實施例方式下列實施例旨在進一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。實施例I 8制備方法為根據表I所示用量，取不同型號的Pluronic和3-3’-二硫代二丙酸混合，加入二甲氨基吡啶和I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，溶于二氯甲烷中，在25°C水浴保溫48小時，加入PTX保溫24小時，真空干燥后將樣品置于無水乙醇中溶解，加注射用水超聲，置于3500道爾頓的透析袋中透析，即得本發(fā)明的紫杉醇衍生物(即分子量大于3500道爾頓的物質)。表I制備各種紫杉醇衍生物的原輔料用量
權利要求
1.ー種紫杉醇衍生物，其分子式為Pluronic-(S-S-PTX)2，其中，Pluronic為表面活性劑普朗尼克，其結構通式為(HO-[CH2CH20]x-[CH2CH(CH3)O]Y-[CH2CH2O]X-H ;x、y代表基團個數(shù)，X為2-100的整數(shù)，y為30-70的整數(shù)；PTX為抗腫瘤藥物紫杉醇；S_S_為ニ硫鍵，在所述紫杉醇衍生物中兩分子PTX通過ニ硫鍵與一分子Pluronic相連。
2.如權利要求I所述的紫杉醇衍生物，其中，所述Pluronic為普朗尼克F68、普朗尼克P85、普朗尼克P84、普朗尼克P105或普朗尼克L35。
3.如權利要求I所述的紫杉醇衍生物，其中，所述紫杉醇衍生物的粒徑為60 80nm。
4.如權利要求I所述的紫杉醇衍生物，其為直接注射給藥，無需其他表面活性劑助溶。
5.一種權利要求I所述的紫杉醇衍生物的制備方法，包括如下步驟 取Pluronic和3-3’-ニ硫代ニ丙酸混合，加入ニ甲氨基吡啶和I-こ基-(3-ニ甲基氨基丙基)碳ニ亞胺鹽酸鹽，溶于ニ氯甲烷中，在25°C水浴保溫48小時，加入PTX保溫24小時，真空干燥后將樣品置于無水こ醇中溶解，加注射用水超聲，置于3500道爾頓的透析袋中透析，得粒徑為60 80nm紫杉醇衍生物，各原料用量如下PTXI重量份Pluronic2-6 重量份3-3’-ニ硫代ニ丙酸0.5 3重量份ニ甲氨基吡啶I 8重量份 I-こ基-(3-ニ甲基氨基丙基:)碳ニ亞胺鹽酸鹽I 5重量份ニ氯甲烷0.5 2重量份無水こ醇0.1 5重量份注射用水0.5 20重量份。
6.權利要求I所述的紫杉醇衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
7.如權利要求6所述的用途，其為抑制腫瘤細胞多藥耐藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能抑制腫瘤細胞多藥耐藥的紫杉醇衍生物、其制備方法以及在抑制腫瘤細胞多藥耐藥中的用途。所述紫杉醇衍生物的分子式為Pluronic-(S-S-PTX)2，其中，Pluronic為表面活性劑普朗尼克，其結構通式為(HO-[CH2CH2O]X-[CH2CH(CH3)O]Y-[CH2CH2O]X-H；x和y代表基團個數(shù)，x為2-100的整數(shù)，y為30-70的整數(shù)；PTX為抗腫瘤藥物紫杉醇；S-S-為二硫鍵；即兩分子PTX通過二硫鍵與一分子Pluronic相連。
文檔編號A61P35/00GK102775596SQ201110122969
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月12日 優(yōu)先權日2011年5月12日
發(fā)明者張志文, 李亞平, 肖計生, 陳伶俐, 顧王文, 高瑜 申請人:中國科學院上海藥物研究所