專利名稱：包含阿司匹林鹽和鋁鎂鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它由I IOOOmg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯、I 500mg的重質(zhì)碳酸鎂和I 500mg的甘羥鋁以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，用于預(yù)防、延緩進展或治療患者不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、局部缺血性腦血管障礙、頭痛、牙痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛或感冒發(fā)熱，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管病包括缺血性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦卒中和(或)周圍血管病，是導(dǎo)致人類死亡的主要病因。我國心腦血管病從1990年起持續(xù)為居民首位死亡原因，2008年《中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報》顯示，心腦血管病導(dǎo)致的死亡人數(shù)已占傘國總死亡人數(shù)的40. 27%，尤其35 54歲青壯年死亡人數(shù)增加最為迅猛。1998年WHO全 球健康報告顯示，如果不加以控制，到2030年我國冠心病患病率將比2000年增加3. 7倍。因此控制心腦血管病蔓延成為我國21世紀提高人民健康水平的重中之重(非專利文獻I)。非留體類抗炎藥(NSAIDs)及解熱鎮(zhèn)痛藥是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物。無論是發(fā)展中國家或發(fā)達國家，關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率都相當(dāng)高。在美國，一年中超過I億5千張NSAIDs處方用于急慢性疼痛或風(fēng)濕性疾病的治療(非專利文獻2)。阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯一方面作為抗血小板聚集類藥物，它是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用，可用于預(yù)防、延緩進展或治療患者心腦血管病例如不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或局部缺血性腦血管障礙。目前已有超過100項隨機對照臨床試驗匯總分析表明，在心血管高?；颊咧锌寡“逅幬锇⑺酒チ珠L期治療能夠使嚴重血管事件聯(lián)合終點發(fā)生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險減低1/3，非致死性卒中的危險減低1/4，血管事件死亡率減低1/6。阿司匹林在心血管疾病(CVD)防治中的重要作用正在日益得到重視(非專利文獻3、4)。另一方面，阿司匹林也被當(dāng)作一種解熱鎮(zhèn)痛藥，能抑制前列腺素合成，具有顯著的解熱、鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響，其鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效，臨床常用于頭痛、牙痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛或感冒發(fā)熱。阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如阿司匹林氨基酸鹽或阿司匹林金屬鹽，不僅與阿司匹林具有相同的藥理作用，而且水溶性好，容易吸收，生物利用度高；同時氨基酸例如精氨酸或賴氨酸是人體所需的必需氨基酸，有營養(yǎng)作用；另外，阿司匹林成鹽或酯后，酸性大大減弱，同時通過工藝優(yōu)化，甚至不與重質(zhì)碳酸鎂和甘羥鋁發(fā)生配伍禁忌，獲得了意想不到的效果。目前國內(nèi)外上市的阿司匹林鹽口服制劑有精氨酸阿司匹林片、賴氨匹林腸溶片、賴氨匹林散、賴氨匹林腸溶膠囊、賴氨匹林顆粒劑以及阿司匹林鋅膠囊等。重質(zhì)碳酸鎂和甘羥鋁均為抗酸藥，能減少阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯對胃的刺激而引起的胃部不適、惡心、嘔吐、食欲缺乏等不良反應(yīng)。阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和重質(zhì)碳酸鎂以及甘羥鋁組合成劑量固定配比的復(fù)方制劑，既能發(fā)揮阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的藥理作用，又能降低它的不良反應(yīng)，同時改善患者服藥的順應(yīng)性。鋁鎂匹林片(II)和鋁鎂司片，國內(nèi)外已經(jīng)上市，規(guī)格分別為阿司匹林Slmg/重質(zhì)碳酸鎂22mg/甘輕招Ilmg和阿司匹林330mg/重質(zhì)碳酸鎂IOOmg/甘輕招50mg,前者用于預(yù)防、延緩進展或治療患者不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或局部缺血性腦血管障礙；后者用于預(yù)防、延緩進展或治療患者頭痛、牙痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛或感冒發(fā)熱。本發(fā)明的藥物組合物，每天給藥I 3次，優(yōu)選為每天一次，這樣患者使用非常方便，可以有效地預(yù)防或治療疾病，同時改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻I :中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中華內(nèi)科雜志編輯委員會.心血管疾病一級預(yù)防中國專家共識.中華內(nèi)科雜志，2010年2月，49(2)，174-185非專利文獻2 :非鑿體類抗炎藥及解熱鎮(zhèn)痛藥用藥情況調(diào)查分析.中國藥事，2005年，第19卷第5期，308-310
非專利文獻3 :中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會.阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用中國專家共識(2005).繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20卷第I期，36-39非專利文獻4 :缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識專家組.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識.中華內(nèi)科雜志，2006年I月，第45卷第I期，81-8
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的藥物組合物，它由I IOOOmg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯、I 500mg的重質(zhì)碳酸鎂和I 500mg的甘羥鋁以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成；其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林；用于預(yù)防、延緩進展或治療患者不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、局部缺血性腦血管障礙、頭痛、牙痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛或感冒發(fā)熱，減少疾病的發(fā)病率和/或死亡率，降低阿司匹林的不良反應(yīng)，同時改善患者服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明的另一個目的還在于提供所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、延緩進展或治療患者心腦血管疾病或解熱鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(I) 一種藥物組合物，其特征在于，它由下述幾部分組成(I) I IOOOmg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯；(II) I 500mg的重質(zhì)碳酸鎂；(III) I 500mg的甘羥鋁；以及(IV)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的藥物組合物的藥物劑型為藥學(xué)上可接受的各種劑型，選自為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；其中所述的非緩控釋劑型選自雙層片劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、腸溶片、腸溶膠囊、多層片劑、分散片、滴丸劑、微丸劑、丸劑、泡騰片、散劑、口腔崩解片、咀嚼片、口服混懸劑、口服溶液劑、口服乳劑、含片、舌下片、酊劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑、噴霧劑、膜劑、乳劑、搽劑、凝膠劑或透皮帖劑；優(yōu)選為雙層片劑、片劑、膠囊劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒齊U、干混懸劑、三層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片；更優(yōu)選為雙層片劑、片劑、膠囊劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒劑或干混懸劑；進一步優(yōu)選為雙層片劑、片劑或膠囊劑。其中所述的緩控釋劑型選自緩釋片、緩釋膠囊、控釋片或控釋膠囊；其中所述的注射劑選自小容量注射劑、無菌凍干粉針、無菌粉末分裝或大容量注射劑。本發(fā)明所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯不包括阿司匹林，選自阿司匹林氨基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙酰水楊酸酯；與重質(zhì)碳酸鎂和甘羥鋁組合，按阿司匹林計算，單位劑量為I lOOOmg，優(yōu)選為20 900mg，優(yōu)選為40 800mg，優(yōu)選為60 700mg，優(yōu)選為 75 700mg，優(yōu)選為 81 660mg，更優(yōu)選為 75mg、81mg、lOOmg、162mg、324mg、330mg、或 660mg ；其中所述的乙酰水楊酸酯優(yōu)選為乙酰水楊酸甲酯或阿司匹林愈創(chuàng)木酚酯。
阿司匹林的化學(xué)名稱為2_(乙酰氧基)苯甲酸，英文名稱為Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式為C9H8O4,分子量為180. 16,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(A)所示
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它由下述幾部分組成 (I)I IOOOmg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯； (II)I 500mg的重質(zhì)碳酸鎂； (III)I 500mg的甘羥鋁；以及 (IV)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯按阿司匹林計算重質(zhì)碳酸鎂甘羥鋁按干燥品或無水物計算的重量比為5 9 I. 5 2. 5 I。
3.如權(quán)利要求1、2任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林氨基酸鹽。
4.如權(quán)利要求I至3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林精氨酸鹽。
5.如權(quán)利要求I至3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林賴氨酸鹽。
6.如權(quán)利要求I至4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林精氨酸鹽，且阿司匹林精氨酸鹽和重質(zhì)碳酸鎂以及甘羥鋁選自下述固定劑量的組合 阿司匹林精氨酸鹽81mg、重質(zhì)碳酸鎂22mg和甘輕招Ilmg ;阿司匹林精氨酸鹽162mg、重質(zhì)碳酸鎂44mg和甘輕招22mg ;阿司匹林精氨酸鹽324mg、重質(zhì)碳酸鎂88mg和甘輕招44mg ； 阿司匹林精氨酸鹽330mg、重質(zhì)碳酸鎂IOOmg和甘輕招50mg ；阿司匹林精氨酸鹽660mg、重質(zhì)碳酸鎂200mg和甘輕招IOOmg ； 其中所述的阿司匹林精氨酸鹽的重量按阿司匹林計算。
7.如權(quán)利要求1、2、3、5任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林賴氨酸鹽，且阿司匹林賴氨酸鹽和重質(zhì)碳酸鎂以及甘羥鋁選自下述固定劑量的組合 阿司匹林賴氨酸鹽81mg、重質(zhì)碳酸鎂22mg和甘輕招Ilmg ;阿司匹林賴氨酸鹽162mg、重質(zhì)碳酸鎂44mg和甘輕招22mg ;阿司匹林賴氨酸鹽324mg、重質(zhì)碳酸鎂88mg和甘輕招44mg ； 阿司匹林賴氨酸鹽330mg、重質(zhì)碳酸鎂IOOmg和甘輕招50mg ；阿司匹林賴氨酸鹽660mg、重質(zhì)碳酸鎂200mg和甘輕招IOOmg ； 其中所述的阿司匹林賴氨酸鹽的重量按阿司匹林計算。
8.如權(quán)利要求1、2任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林金屬鹽。
9.如權(quán)利要求I至8任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為雙層片劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它由1～1000mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯、1～500mg的重質(zhì)碳酸鎂和1～500mg的甘羥鋁以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成；其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林；用于治療患者不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、局部缺血性腦血管障礙、頭痛、牙痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛或感冒發(fā)熱；三者聯(lián)用，可以有效地降低阿司匹林的不良反應(yīng)，同時改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61K31/616GK102793718SQ20111013248
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月22日
發(fā)明者符靠 申請人:符靠