專利名稱：膦酰氨基吡啶衍生物，其制備方法和藥物組合物及在抗真菌劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽，其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們?cè)谥苽淇拐婢幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，廣譜抗生素、激素類藥物、免疫抑制劑和腫瘤化療藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致免疫功能低下患者逐年上升，再加上導(dǎo)管等越來越多的生物材料應(yīng)用于人體，使得深部真菌感染的發(fā)病率大幅升高，并已成為上述免疫功能低下患者死亡的主要原因之一。目前可供臨床選擇的治療深部真菌感染藥物較少且毒副作用大，再加上日益嚴(yán)重的真菌耐藥現(xiàn)象使深部真菌感染治療成為臨床上的棘手難題。
目前臨床上用于深部真菌感染治療藥物主要包括以氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑?yàn)榇淼倪蝾惪拐婢幬?、以兩性霉素B及其脂質(zhì)體為代表的多烯類抗真菌藥物和以卡泊芬凈為代表的棘球白素類抗真菌藥物。唑類抗真菌藥物是目前應(yīng)用最廣的抗真菌藥物，其作用靶點(diǎn)是真菌麥角甾醇合成通路中的關(guān)鍵酶14 a -去甲基化酶(CYP51)，由于分子結(jié)構(gòu)中的三唑結(jié)構(gòu)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞色素P450同樣具有較強(qiáng)的親和力，因此具有一定的肝毒性，臨床應(yīng)用時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)肝功能，而且隨著唑類抗真菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，其耐藥性日益嚴(yán)重。兩性霉素B及其脂質(zhì)體雖然抗菌譜廣，耐藥率最低，被稱為治療深部真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是嚴(yán)重的毒副作用尤其是不可逆腎毒性大大限制了兩性霉素B在臨床上的應(yīng)用。棘球白素類抗真菌藥物是近年來開發(fā)的新型抗真菌藥物，具有高效、低毒的特點(diǎn)，但是價(jià)格昂貴，限制了其在臨床上的應(yīng)用，而且因其均屬于多肽類化合物只能靜脈給藥。所以，目前臨床上抗真菌藥物的毒副作用和日益嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象使抗真菌創(chuàng)新藥物研發(fā)成為一項(xiàng)極具意義的課題，篩選基于新型作用機(jī)制，并且具有廣譜抗真菌活性、毒副作用小、適合多種途徑給藥途徑的抗真菌化合物是抗真菌創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一類膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽，以便為抗真菌治療提供更多的藥物選擇途徑。本發(fā)明的目的之二在于提供含有上述膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明目的之三在于提供上述膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽作為有效成分的抗真菌劑。本發(fā)明目的之四在于提供上述膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽在制備抗真菌劑藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的膦酰氨基吡啶衍生物，為下述結(jié)構(gòu)式(I)表示的膦酰氨基吡啶衍生物
權(quán)利要求
1.膦酰氨基吡啶衍生物，為結(jié)構(gòu)式(I)的膦酰氨基吡啶衍生物
2.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)表示的膦酰氨基吡啶衍生物以鹽的形式存在。
3.如權(quán)利要求2所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中所述鹽為鈉、鋰、鎂、鈣、鋇、鋅、鐵等一、二、三價(jià)金屬鹽或與賴氨酸、精氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
4.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中，Rl表示氫原子、鹵素原子、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
5.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中，Rl表示氫原子或C1-6烷氧基甲基。
6.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中，R2和R3兩者同為氫原子或一個(gè)為氫原子、另一個(gè)為甲基；或者R2和R3同為甲基；或者R2和R3 —起構(gòu)成環(huán)丙基。
7.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中，X表示亞甲基或氧原子。
8.如權(quán)利要求I所述的膦酰氨基吡啶衍生物，其中所述膦酰氨基吡啶衍生物的結(jié)構(gòu)選自下列結(jié)構(gòu)其中之一
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的膦酰氨基吡啶衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種抗真菌劑，以權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的膦酰氨基吡啶衍生物作為有效成分。
11.權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的膦酰氨基吡啶衍生物在制備抗真菌劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(I)表示的膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽，式中，R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、氨基、R4-NH-、R5-O-、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中，R4表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基，R5表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R2和R3選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或R2和R3一起構(gòu)成C3-8構(gòu)成的環(huán)；X表示單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-SCH2-。本發(fā)明還提供了上述膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽的制備方法，和以該膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽為活性成分的藥物組合物，以及它們?cè)谥苽淇拐婢幬镏械膽?yīng)用。本發(fā)明的膦酰氨基吡啶衍生物及其鹽與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，該類化合物具有高效、低毒、抗真菌譜廣以及具有優(yōu)良的理化性質(zhì)和體內(nèi)抗真菌活性等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102796139SQ201110135529
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者姜遠(yuǎn)英, 張銳豪, 常英, 陸峰, 安毛毛 申請(qǐng)人:姜遠(yuǎn)英