專利名稱：一種丹參酮ⅱa脂微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在此處鍵入技術(shù)領(lǐng)域描述段落。本發(fā)明涉及一種丹參酮II A脂微球的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA (tanshinone IIA)是我國(guó)傳統(tǒng)中藥丹參的主要有效成分。具有改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，抑制血栓疾病發(fā)生，改善心肌收縮力，促進(jìn)心肌再生，擴(kuò)張微動(dòng)脈，改善微循環(huán)障礙等多方面的藥理作用。但丹參酮IIA在水中溶解度很低，口服生物利用度低。目前，臨床制劑僅有丹參酮IIA磺酸鈉注射液，由于其改變了丹參酮IIA的結(jié)構(gòu)，藥理作用有所改變、無(wú)法穿過(guò)血腦屏障，且給藥時(shí)常出現(xiàn)局部疼痛、腫脹感、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用受到極大的限制。迫切需要選擇一種新的給藥系統(tǒng)，解決其存在的問(wèn)題，最大限度 的發(fā)揮藥物的療效。丹參酮II A脂微球注射液采用脂微球的載藥方式，將藥物包封于油相中，大大減少了刺激性的發(fā)生；同時(shí)提高了丹參酮IIA的溶解度；選擇性地在炎癥、血管內(nèi)皮系統(tǒng)、動(dòng)脈硬化等病變部位聚積，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍至數(shù)百倍，治療效果明顯。但如果處方或制備方法不合理，可造成包封率低，水相中游離的丹參酮IIA仍可能引起不良反應(yīng)的發(fā)生。其次，游離的藥物不能選擇性的到達(dá)病變部位，靶向效果降低。因此，有必要從丹參酮II A脂微球處方及工藝進(jìn)行控制，以達(dá)到較高的包封率，實(shí)現(xiàn)該制劑的目的。脂微球，是將藥物溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相制成的一種制劑，平均粒徑在200nm?？蓪⑺幬镏苯舆\(yùn)送到人體病變部位的新型靶向制劑，如一些抗癌藥和抗炎癥藥物、微循環(huán)障礙治療藥物的這類制劑。目前還沒(méi)有丹參酮IIA脂微球制劑的報(bào)道。脂肪乳中常用的油如大豆油等，為長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，長(zhǎng)期使用可能誘發(fā)高血脂癥，損害免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及肝功能。中鏈甘油三酯(MCT)是脂含I種或多種具有約6至14個(gè)碳原子長(zhǎng)度的中鏈脂肪酸的三酸甘油酯或其混合物。中鏈甘油三酯與脂蛋白酶親和力高且迅速，易于在血中被脂蛋白酶降解，不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。長(zhǎng)期使用毒副作用小于長(zhǎng)鏈脂肪酸酯。目前脂微球的形成理論尚未成熟，根據(jù)界面吸附膜學(xué)說(shuō)，乳化劑在降低兩相界面張力的同時(shí)，乳化劑定向轉(zhuǎn)列于液滴周圍，形成吸附膜。根據(jù)丹參酮IIA的分子結(jié)構(gòu)，推測(cè)其與磷脂的親和性小于其在油中的溶解度，因此，其應(yīng)主要分散在油層，可能只有較少部分會(huì)分散到水相中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服研究丹參酮IIA制劑的難點(diǎn)，克服其水不溶性，提供一種毒性反應(yīng)及刺激性小，藥效時(shí)間長(zhǎng)，且具有持續(xù)性和靶向性的丹參酮IIA脂微球注射制劑。同時(shí)本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，提供一種高包封率的丹參酮IIA脂微球的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種丹參酮IIA脂微球制劑，它包含活性成分丹參酮IIA和藥用輔料溶劑，其特征在于它是按照下述處方配比制成1000ml。丹參酮II AO. 01 I. Og 注射用油 10. O 200. Og 乳化劑 2. O 20g 等滲調(diào)節(jié)劑 4. O 10. Og
總體積加注射用水至IOOOml 上述脂微球的優(yōu)先處方配比為按照下述處方配比制成1000ml。丹參酮II AO. 02 O. 2g 注射用油 50 150. Og 乳化劑 I. O 12g 等滲調(diào)節(jié)劑 2. O 5. Og 所述脂微球制劑中還可加入膜穩(wěn)定劑，如油酸或油酸鹽。所述脂微球制劑中還可加入抗氧化劑維生素E等。所述脂微球制劑中植物油選自大豆油、玉米油、紅花油、橄欖油等植物油脂中的一種或一種以上的組合。所述脂微球制劑中乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆、注射用Tween — 80等中的至少一種。所述脂微球制劑中可不加或加等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖等中的一種。本發(fā)明脂微球制劑的制備方法，由丹參酮II A、注射用油、乳化劑、穩(wěn)定劑、等張劑和注射用水制成，其特征在于，包括以下步驟
(1)取磷脂溶于適宜溶劑中，加入丹參酮IIA溶解，減壓回收溶劑，干燥；
(2)油相的制備注射用油中分別加入乳化劑，穩(wěn)定劑和步驟(I)丹參酮IIA，攪拌使其溶解；
(3)水相的制備將等張劑加入水中溶解；
(4)初乳的制備將步驟(3)油相加入步驟(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(5)高壓勻化將步驟(4)初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)高壓勻化；
(6 )步驟(I)至(5 )均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的高速剪切分散時(shí)間為10 80分鐘，剪切速度為2000 lOOOOrpm，溫度為40 75°C。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的高壓勻化壓力為500 2500bar，勻化次數(shù)2 6次，溫度12 35°C。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的磷酯用量與丹參酮II A的重量比為I 15 :1。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的注射用油為精制大豆油、玉米油、花生油、中鏈甘油甘油酯、紅花油、棉籽油、橄欖油、麻油、魚(yú)油、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的注射用油為精制大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為I :3 3 :1。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的乳化劑為大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，其中磷脂酰膽堿的含量為80%以上。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的等張劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明通過(guò)調(diào)整制備方法，將藥物和磷脂先溶解到適宜的溶劑中，然后除去溶劑， 發(fā)現(xiàn)藥物的包封率顯著提高，其原因可以解釋為，通過(guò)此反應(yīng)，藥物均勻的鑲嵌在磷脂中，形成類似復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，從而增加了藥物與磷脂以及與油相的親和性，進(jìn)而提高了丹參酮II A的包封率。本發(fā)明的給藥途徑主要采用靜脈方式。
具體實(shí)施例為方便考察工藝，本發(fā)明擬定處方如下，但本發(fā)明的工藝不僅限于適應(yīng)該具體處方。對(duì)比實(shí)施例I
處方
丹參酮II AO. 05g
精制注射用大豆油100. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸鈉O. 5 g
總體積加注射用水至IOOOml
工藝過(guò)程
(1)油相的制備將精制注射用大豆油加熱至70°C，油酸鈉和丹參酮IIA攪拌使其溶
解；
(2)水相的制備將甘油加入水中溶解，加熱至70°C；
(3 )初乳的制備將步驟(I)油相加入步驟(2 )水相中，溫度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，時(shí)間10分鐘，形成初乳，快速降溫至15 30°C，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值4. O 6. O ；
(4)高壓勻化將步驟(3)初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化次數(shù)2 6次，壓力為500 2500bar，溫度12 35°C ；
(5)步驟(I)至(4)均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作。對(duì)比實(shí)施例2處方
丹參酮II AO. 05g
精制注射用大豆油50. Og
中鏈甘油三酯50. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸鈉O. 5 g
總體積加注射用水至IOOOml
工藝過(guò)程
(O油相的制備將精制注射用大豆油和中鏈甘油三酯加熱至70°C，分別加入卵磷脂、油酸鈉和丹參酮II A攪拌使其溶解；
(2)水相的制備將甘油加入水中溶解，加熱至70°C ；
(3 )初乳的制備將步驟(I)油相加入步驟(2 )水相中，溫度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，時(shí)間10分鐘，形成初乳，快速降溫至15 30°C，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值4. O 6. O ；
(4)高壓勻化將步驟(3)初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化次數(shù)2 6次，壓力為500 2500bar，溫度12 35°C ；
(5)步驟(I)至(4)均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作。實(shí)施例I
處方
丹參酮II AO. 05g
精制注射用大豆油100. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸鈉O. 5 g
總體積加注射用水至IOOOml
工藝過(guò)程
(1)取卵磷脂20mg，加入乙醇溶解，加入丹參酮IIAO. 05g,攪拌使溶解，一連攪拌，一連
用氮?dú)鈸]干乙醇；
(2)油相的制備將精制注射用大豆油加熱至70°C，分別加入卵磷脂、油酸鈉和步驟
(I)丹參酮II A，攪拌使其溶解；
(2)水相的制備將甘油加入水中溶解，加熱至70°C ；
(3 )初乳的制備將步驟(2 )油相加入步驟(3 )水相中，溫度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，時(shí)間10分鐘，形成初乳，快速降溫至15 30°C，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值4. O 6. O ；
(5)高壓勻化將步驟(4)初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化次數(shù)2 6次，壓力為500 2500bar，溫度12 35 °C ；(6 )步驟(I)至(4 )均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作。實(shí)施例2 處方
權(quán)利要求
1.一種丹參酮II A脂微球制劑及其制備方法，由丹參酮II A、注射用油、乳化劑、穩(wěn)定齊U、等張劑和注射用水制備而成，其制征在于 (1)處方I 丹參酮II AO. Ol I. Og 注射用油10. O 200. Og 乳化劑2. O 20g 等滲調(diào)節(jié)劑4. O 10. Og 總體積加注射用水至IOOOml (2)處方2 根據(jù)權(quán)利要求處方I中脂微球處方優(yōu)選配比為 丹參酮II A0.02 0.2g 注射用油50 150. Og 乳化劑I. O 12g 等滲調(diào)節(jié)劑2. O 5. Og 總體積加注射用水至1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求I中的兩個(gè)處方的脂微球制劑，其制備步驟特征在于 (1)取磷脂溶于適宜溶劑中，加入前列地爾，攪拌使其溶解，除去溶劑，備用； (2)油相的制備注射用油中分別加入乳化劑，穩(wěn)定劑和步驟(I)所得的丹參酮IIA和磷脂混合物，攪拌使其溶解，作為油相； (3)水相的制備等張劑加入到水中，攪拌使其溶解，作為水相； (4)初乳的制備將步驟(3)油相加入步驟(2)水相中，離速剪切分散，形成初乳； (5)離壓勻化將步驟(4)初乳高壓勻化，即得； (6 )步驟(I)至(5 )均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的高速剪切分散為10 80分鐘，剪切速度為2000 lOOOOrpm，溫度為40 75°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的高壓勻化壓力為500 2500bar，勻化次數(shù)2 6次，溫度12 35°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的磷酯用量與丹參酮II A的重量比為I 15 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，所述的注射用油為精制大豆油、玉米油、花生油、中鏈甘油甘油酯、紅花油、棉籽油、橄欖油、麻油、魚(yú)油、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一種或一種以上的組合；以用根據(jù)該條權(quán)利要求所述的丹參酮II A脂微球的制備方法，其特征在于，所述的注射用油為精制大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為I :3 3 :1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，所述的乳化劑為大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，其中磷脂酰膽堿的含量為80%以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽中的一種或一種以上的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求2 4任一所述的丹參酮IIA脂微球的制備方法，其特征在于，所述的等張劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖中的一種或一種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)現(xiàn)涉及一種丹參酮ⅡA脂微球制劑及其制備方法，它是按下述處方重量配比制成1000毫升丹參酮ⅡA0.01～1.0g、注射用油10～200.0g、乳化劑2.0～20g、等滲調(diào)節(jié)劑4.0～10.0g、注射用水加至1000ml。通過(guò)將藥物和磷脂先溶解到適宜的溶劑中，除去溶劑后再加入到油相中，所制得的產(chǎn)品包封率有明顯的提高，且該制法克服了丹參酮ⅡA水溶性差，提供了一種毒性反應(yīng)及刺激性小，藥效時(shí)間長(zhǎng)，且具有持續(xù)性和靶向性的脂微球制劑，工藝簡(jiǎn)單、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/24GK102805732SQ20111014190
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月30日
發(fā)明者梁新麗, 廖正根, 趙國(guó)巍, 楊明, 蔣且英, 朱根華, 周翔 申請(qǐng)人:江西中醫(yī)學(xué)院