專利名稱：一種固相納米膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種固相納米膠束的制備方法及其作為水難溶性藥物載體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著組合化學(xué)、高通量篩選等技術(shù)在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，大量具有活性的候選藥物被設(shè)計、合成或發(fā)現(xiàn)，其中40%以上的候選藥物屬水難溶性藥物，難以運(yùn)用常規(guī)的制劑技術(shù)制備成型，因此往往在產(chǎn)品研發(fā)的初期就被拋棄。采用制劑技術(shù)提高難溶性藥物的水溶性，提高其生物利用度，無論對于新藥開發(fā)，還是改善現(xiàn)有制劑療效，均是迫切需要解決的問題，具有重要的科學(xué)和社會經(jīng)濟(jì)價值。近年來，研究者們采取了各種方法提高難溶性藥物的溶解度，如將藥物制成鹽或前體藥物，減小粒徑，使用潛溶劑，制備固體分散體、環(huán)糊精包合物等，已取得了一定的成效，但仍未從根本上解決難溶性藥物口服生物利用度低的問題。微粒給藥系統(tǒng)特別是納米藥物載體如脂質(zhì)體、自乳化或自微乳化體系、膠束和聚合物納米粒的應(yīng)用為難溶性藥物的遞送提供了新的技術(shù)平臺。然而這些載體仍存在一些問題。脂質(zhì)體、自乳化或自微乳化體系和膠束均屬液相膠體分散系，內(nèi)聚力低，膠體與膠體、膠體與溶液之間存在相對快速的物質(zhì)交換，在稀釋、長期儲存和體內(nèi)應(yīng)用后易發(fā)生藥物泄露、結(jié)晶析出等問題，體內(nèi)應(yīng)用個體差異大，食物影響大，生物利用度不可預(yù)測。EP0645145使用Cremophor EL增溶紫杉醇，然而制劑的穩(wěn)定性差，長期儲存藥物易從膠束中析出。解決該類載體的藥物泄漏問題、提高其抗稀釋效應(yīng)已成為制備難溶性藥物納米制劑亟待解決的關(guān)鍵問題。采用高分子聚合物制備納米粒包載難溶性藥物，可望克服藥物泄露問題，但由于高分子聚合物納米粒疏水段分子量大(通常為幾萬)，成形后內(nèi)核固化，具有很強(qiáng)的內(nèi)聚力，擴(kuò)散自由體積(free volume of diffusion)十分有限，水難以擴(kuò)散進(jìn)入，而藥物也難以從載體中溶出，體內(nèi)應(yīng)用往往未溶出起效即隨載體被排泄，效果也不理想。因此，如何在液相膠體分散系(脂質(zhì)傳遞系統(tǒng)、自乳化或自微乳化體系和膠束)和固相納米載藥系統(tǒng)(高分子聚合物納米粒)之間取得平衡， 制備得到穩(wěn)定的、藥物不易泄露卻又有合適的釋放特性的遞藥載體已成為難溶性藥物成功遞送的關(guān)鍵。藥物泄漏或溶出太慢歸根結(jié)底就是一個藥物在載體中的擴(kuò)散速率問題，調(diào)整藥物在載體中擴(kuò)散速率就成為解決難溶性藥物遞送問題的一個關(guān)鍵。假設(shè)藥物被包載于球形的微米載藥系統(tǒng)(擴(kuò)散控制性)中，藥物從載體中溶出的擴(kuò)散速率可表示為
權(quán)利要求
1.一種固相納米膠束，其特征在于，所述固相納米膠束包括小分子表面活性劑，親水性輔料和藥物，其質(zhì)量百分比依次為，小分子表面活性劑0. 1%-80%,親水性輔料20%— 99. 9%，藥物0. 001%— 20%，所述小分子表面活性劑為非離子型表面活性劑或離子型表面活性劑中的一種或幾種，分子量為10000 Da以下，37°C時呈固態(tài)、37°C時水中溶解度小以及 Krafft點(diǎn)不低于37"C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述小分子表面活性劑分子量為 2000 Da-100 Da。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述非離子型表面活性劑包括脂肪酸甘油酯、脂肪酸多元醇酯、聚氧乙烯脂肪酸多元醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯聚酯共聚物中的一種或幾種；所述離子型表面活性劑包括高級脂肪醇硫酸酯、脂肪酸磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘基磺酸化物和磷脂中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述小分子表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯聚酯共聚物中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述聚氧乙烯脂肪酸酯為聚氧乙烯600雙硬脂酸酯、聚氧乙烯400單硬脂酸酯中的一種或幾種，所述聚氧乙烯脂肪醇醚為節(jié)澤 56、節(jié)澤 76、節(jié)澤 78、節(jié)澤 97、Lipocol C-10、Volpo S-10、Lipocol S-10 中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述親水性輔料包括多元醇、聚合物和氨基酸中的一種或幾種，所述多元醇為甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖和肌糖中的一種或幾種，所述聚合物為葡聚糖、聚維酮、聚乙二醇和白蛋白中的一種或幾種，所述氨基酸為甘氨酸、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、精氨酸和肌氨酸中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種固相納米膠束，其特征在于，按質(zhì)量百分比，所述親水性輔料用量為50— 99.9%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種固相納米膠束，其特征在于，所述藥物水溶性小于等于 10 mg/ml0
9.權(quán)利要求1一8任一所述固相納米膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，(1)選用分子量為10000Da以下，37°C時呈固態(tài)、37°C時水中溶解度小以及Krafft點(diǎn)不低于37°C的小分子表面活性劑，在高于其KrafTt點(diǎn)的溫度條件下制備載藥膠束；(2)在親水性輔料的存在下通過噴霧干燥技術(shù)制備含載藥膠束的干燥粉末，親水性輔料可以在載藥膠束形成前或形成后加入水溶液中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中將小分子表面活性劑和藥物溶于高溫水溶液中，使自動形成載藥膠束，所述高溫是指高于小分子表面活性劑Krafft 點(diǎn)的溫度。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中將小分子表面活性劑和藥物溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種，再將上述溶液分散至水溶液中，保持水溶液溫度高于小分子表面活性劑的 Krafft點(diǎn)，除去有機(jī)溶劑，使自動形成載藥膠束。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中將小分子表面活性劑和藥物溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種，除去有機(jī)溶劑，再加水水化，保持水溶液溫度高于小分子表面活性劑的 Krafft點(diǎn)，使自動形成載藥膠束。
全文摘要
本發(fā)明公開一種由分子量為10000Da以下，體溫時呈固態(tài)、體溫時水中溶解度小以及Krafft點(diǎn)不低于體溫的小分子表面活性劑構(gòu)成的“固相納米膠束”及其制備方法以及作為水難溶性藥物載體的應(yīng)用。通過熱溶解——噴霧干燥法制備。在高于Krafft點(diǎn)的溫度條件下表面活性劑水溶性大，包載藥物以膠束形式存在，在體溫或室溫條件下，水溶性降低，膠束轉(zhuǎn)而以固相納米粒子形式存在。該制劑可顯著提高難溶性藥物溶解度并為其提供合適的釋放特征，提高其生物利用度。
文檔編號A61K47/34GK102198086SQ20111014200
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者陳紅專, 高小玲 申請人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院