專利名稱：水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一類化合物前藥的制備領(lǐng)域，具體地說是一種水溶性的二苯乙烯類化合物前藥的制備方法。
背景技術(shù)：
二苯乙烯類化合物苯烯莫德、白藜蘆醇、紫檀芪、氧化白藜蘆醇、白皮杉醇等，屬于活性非黃酮多酚類物質(zhì)，廣泛存在于天然食物或植物中，大量的研究顯示它們具有抗炎、 抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、抗高血脂的作用，可用于真菌、濕疹、 動脈硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌癥等疾病的預(yù)防和治療。由于該類化合物分子的水溶性和穩(wěn)定性差，當其作為藥物使用時會影響其療效的正常發(fā)揮，為改變該類化合物的缺點，采用水溶性的高分子材料作載體對分子進行修飾是合理的手段之一。在常用的高分子材料中，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇單甲醚(mPEG)是受到廣泛關(guān)注的藥物載體，具有高度的親水性且無免疫原性，當其連接到藥物分子時，可以將其優(yōu)良的性質(zhì)賦予藥物分子，改變它們在水溶液中的生物分配行為和溶解性，增加藥物的水溶解度及穩(wěn)定性。PEG或mPEG 可以與藥物分子直接相連形成前藥，或經(jīng)連接臂將PEG或mPEG與藥物分子相連進行修飾。 中國發(fā)明專利申請2009100710372公開了一種“親水性聚合物一白藜蘆醇結(jié)合物及制備方法”，就是利用單甲氧基聚乙二醇(mPEG)、單甲氧基聚丙二醇依次經(jīng)羧基化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)，再與白藜蘆醇反應(yīng)制備親水性白藜蘆醇結(jié)合物，這種產(chǎn)物與原有白藜蘆醇相比只是水溶性、穩(wěn)定性增加，生物活性提高。本申請人的申請?zhí)枮?01010199655. 8的中國發(fā)明專利申請，公開了一種“PEG、 mPEG化學(xué)修飾劑及其制備白藜蘆醇前藥的方法”，它是以PEG、mPEG的羧酸衍生物與氨基酸連接制備PEG、mPEG化學(xué)修飾劑，再與白藜蘆醇連接得到前藥，該專利申請只研究了二苯乙烯類化合物中的一種即白藜蘆醇的前藥，修飾劑中涉及的氨基酸只有8種，而且結(jié)構(gòu)相對簡單，沒有將人體所必需的氨基酸全部包括，因此并不全面。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，旨在提供一種水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，它是在申請?zhí)枮?01010199655.8的中國發(fā)明專利申請的基礎(chǔ)上，將PEG / mPEG化學(xué)修飾劑上所連接的氨基酸增加到12種，其中包括人體必需的8種氨基酸，還將上述專利申請中未涉及的4種氨基酸應(yīng)用于白藜蘆醇的修飾獲得新的白藜蘆醇前藥，同時將全部12 種修飾劑用于其他二苯乙烯類化合物如紫檀芪、白皮杉醇、氧化白藜蘆醇和苯烯莫德(即 3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯)分別制備各自的前藥。本發(fā)明所涉及的二苯乙烯類化合物的前藥均為新化合物分子。本發(fā)明所采用的PEG / mPEG修飾劑的制備方法簡單，用來修飾(包括藥物分子)后，改善了藥物分子(化合物分子)的水溶性及穩(wěn)定性，并且使其在分解的同時釋放出的氨基酸種類擴展到12種，其中包括人體必需的8種氨基酸，有益于人體健康。
本發(fā)明要解決上述技術(shù)問題，所采用的技術(shù)方案是
一種由PEG / mPEG化學(xué)修飾劑修飾得到的二苯乙烯化合物前藥，分子結(jié)構(gòu)通式如下
權(quán)利要求
1. 一種水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，即以PEG、mPEG化學(xué)修飾劑修飾苯乙烯類化合物制備前藥的方法，其特征在于所述前藥的分子結(jié)構(gòu)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于所述化學(xué)修飾劑是以水溶性的PEG或mPEG為載體，以丁二?；鶠檫B接臂，與氨基酸連接后制得，具體地說是以PEG或mPEG與丁二酸酐反應(yīng)得到PEG或mPEG的羧酸衍生物即PEG- 丁二酸或mPEG- 丁二酸，再與氨基酸連接制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性的二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于 PEG- 丁二酸或mPEG- 丁二酸的制備方法按照以下步驟順序進行①PEG或mPEG、丁二酸酐、氯仿與吡啶加熱回流；②減壓蒸除氯仿，飽和NaHCO3溶液調(diào)pH7，乙酸乙酯萃取，稀鹽酸調(diào)pH2 3；③二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物用無水乙醚重結(jié)晶得 PEG- 丁二酸或 mPEG- 丁二酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于所述化學(xué)修飾劑是以水溶性的PEG或mPEG為載體，以乙?；鶠檫B接臂，與氨基酸連接后制得， 具體地說是以PEG或mPEG與溴乙酸乙酯、溴乙酸異丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一種反應(yīng)得到 PEG或mPEG的羧酸衍生物即PEG-乙酸或mPEG-乙酸，再與氨基酸連接制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于所述PEG-乙酸或mPEG-乙酸的制備方法按照以下步驟順序進行①室溫將PEG或mPEG溶于無水甲苯中，加入叔丁醇鉀的叔丁醇溶液；②加入溴乙酸乙酯、溴乙酸異丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一種，回流；③反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液減壓蒸除叔丁醇、甲苯及未反應(yīng)完的原料，殘余物用二氯甲烷溶解，無水乙醚重結(jié)晶得PEG或mPEG羧酸酯；④將上述羧酸酯溶于蒸餾水中，用NaOH溶液調(diào)pHIO，攪拌30min；⑤在冰水冷卻下，用草酸溶液調(diào)體系pH2 3，室溫攪拌20min, 二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，殘留物用無水乙醚重結(jié)晶得PEG-乙酸或mPEG-乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于由PEG或mPEG的羧酸衍生物與氨基酸連接制備所述化學(xué)修飾劑的方法按照以下步驟進行①PEG活性酯或mPEG活性酯的合成將PEG或mPEG的羧酸衍生物溶于二氯甲烷中，0 5 °C加入DCC ( 二環(huán)己基碳二亞胺) 和預(yù)冷的N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)溶液，自然升至室溫，反應(yīng)完畢，濾除反應(yīng)生成的二環(huán)己基脲，然后向濾液中加入10%的HAc溶液，以除去未反應(yīng)的 DCC,分出有機相，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，無水乙醚重結(jié)晶得 PEG或mPEG活性酯；②PEG、mPEG化學(xué)修飾劑的制備將PEG或mPEG活性酯溶于DMF中，0 5 °C滴加氨基酸的NaHCO3溶液，自然升至室溫， 反應(yīng)完畢，用稀鹽酸溶解，二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，無水乙醚重結(jié)晶得目標產(chǎn)物PEG或mPEG化學(xué)修飾劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項所述的水溶性的二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，其特征在于水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法是將PEG、mPEG化學(xué)修飾劑與二苯乙烯化合物通過酯鍵相連，制備水溶性二苯乙烯類化合物前藥，按照如下步驟順序進行①將PEG、mPEG化學(xué)修飾劑溶于二氯甲烷中；0 5 °C加入DCC、DMAP和二苯乙烯化合物的DMF溶液，升至室溫反應(yīng)；③反應(yīng)完畢，加入10%的HAc溶液溶液以分解過量的DCC；④稀鹽酸洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，異丙醇重結(jié)晶得二苯乙烯化合物前藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水溶性二苯乙烯化合物前藥的制備方法，其特征在于所述 PEG、mPEG化學(xué)修飾劑中，PEG、mPEG的分子量為2000 75000。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性二苯乙烯類化合物前藥的制備方法，以PEG(或mPEG)-丁二?；?或乙?；?-氨基酸作為修飾劑，修飾苯烯莫德、氧化白藜蘆醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜蘆醇等二苯乙烯類化合物，制備它們的前藥。修飾后的前藥改善了這些化合物的水溶性及穩(wěn)定性，提高了生物活性，同時實現(xiàn)了緩控釋的目的，進一步拓寬了這些化合物在醫(yī)藥、食品等行業(yè)的應(yīng)用范圍。本發(fā)明適用于以PEG(或mPEG)-丁二?；?或乙?；?-氨基酸修飾二苯乙烯類化合物制備前藥，所制備的前藥進一步地用于用于真菌、濕疹、動脈硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌癥等疾病的預(yù)防和治療。
文檔編號A61K47/48GK102321239SQ201110142129
公開日2012年1月18日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月30日
發(fā)明者張越, 杜紅霞, 耿偉靜, 趙華, 黃道偉 申請人:河北科技大學(xué)