專利名稱：一種咪唑[4,5-f]并1,10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，具體涉及一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途，特別是作為抗腫瘤藥物的用途。
背景技術(shù)：
端粒DNA是非編碼的、高度重復(fù)的序列，其結(jié)構(gòu)除了 3’末端是由許多G堿基組成的單鏈區(qū)之外，大多是雙鏈的。人端粒末端DNA的重復(fù)序列為5’-TTAGGG-3’，長(zhǎng)度約為3-61Λ， 其3’-末端為100-200個(gè)堿基的單鏈區(qū)。晶體學(xué)和NMR研究表明，這些重復(fù)的、富含G的序列在K+或者Na+存在下，能夠折疊成G-四鏈體結(jié)構(gòu)。端粒的主要功能是在染色體復(fù)制過程中防止染色體末端堿基對(duì)的缺失和端端融合。在人體細(xì)胞中端粒DNA存在“末端復(fù)制問題”，DNA聚合酶不能完全復(fù)制染色體的末端。 因此，隨著細(xì)胞分裂，端粒DNA的堿基逐漸縮短，最后端粒長(zhǎng)度達(dá)到臨界值，細(xì)胞進(jìn)入衰老然后死亡。然而在癌細(xì)胞中，通過端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，在端粒3’ -懸掛單鏈不斷增加堿基，阻止了端粒長(zhǎng)度的縮短，導(dǎo)致癌細(xì)胞永生。有趣的是，端粒酶在正常體細(xì)胞中不表達(dá)活性或活性很低，而在85-90%的癌細(xì)胞中活性很高。由于端粒酶作用的底物是端粒DNA，通過小分子穩(wěn)定四鏈結(jié)構(gòu)導(dǎo)致端粒酶活性的抑制，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的增殖。因此，G-四鏈體 DNA能夠作為端粒酶抑制劑的靶點(diǎn)，而能夠促使G-四鏈體形成或增強(qiáng)穩(wěn)定性的化合物則可能對(duì)癌癥有潛在的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)用1，10-鄰菲羅啉制備1，10-鄰菲羅啉-5，6-二酮；(2)用1，10_鄰菲羅啉-5，6-二酮和對(duì)羥基苯甲醛制備對(duì)羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉化合物；(3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將對(duì)羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉化合物和質(zhì)量濃度25 50%的氫化鈉按摩爾比1 4 7加入經(jīng)干燥并脫氣的DMF中，加熱至110°C回流30_60min ；按摩爾比對(duì)羥基苯并咪唑W，5-f]鄰菲羅啉化合物2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽=1 2 5， 將2- 二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽溶于經(jīng)干燥脫氣的DMF中，然后將此溶液逐滴加入上述回流溶液中，110°C反應(yīng)72 96h ；反應(yīng)后冷卻至室溫，過濾，濾液蒸去溶劑得固體；將此固體溶于甲醇，用鹽酸和三乙胺調(diào)pH = 7. 0，蒸去溶劑，所得物質(zhì)用柱色譜分離，得到咪唑[4，5-f]并 1,10-鄰菲羅啉衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟C3)中的2-二甲基氯乙烷鹽酸鹽用1-(2-氯乙烷基)哌啶鹽酸鹽替代。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽用1-(2-氯乙烷基)吡咯鹽酸鹽替代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法。其方法是先把1，10-鄰菲羅啉氧化成1，10-鄰菲羅啉-5，6-二酮，再與對(duì)羥基苯甲醛在醋酸銨和冰醋酸條件下形成對(duì)羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉，最后在含有NaH的無水除氣DMF中，與2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽或1-(2-氯乙烷基)哌啶鹽酸鹽或1-(2-氯乙烷基)吡咯鹽酸鹽形成咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物。制備的咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物能在過量雙螺旋DNA存在下選擇性識(shí)別并穩(wěn)定端粒G-四股螺旋DNA，且能有效地抑制HeLa和HepG2癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖，可用于抗腫瘤藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102276607SQ201110143258
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者劉潔, 王俊虹, 魏春英 申請(qǐng)人:山西大學(xué)