專利名稱：一種米諾膦酸晶型ii及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸的晶型Ii及其制備方法。
背景技術(shù)：
米諾膦酸(Minodronic Acid)，其化學(xué)名為[1_羥基_2_(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基]雙膦酸一水合物，其抗骨吸收活性較帕米膦酸鈉高100 1000倍，且能拮抗骨髓瘤和腫瘤引起的骨質(zhì)溶解作用，臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥。目前文獻(xiàn)報道的米諾膦酸的結(jié)晶方法均采用在水和甲醇體系中進(jìn)行。發(fā)明人根據(jù)專利US4990503報道的制備方法，通過采用水和甲醇的重結(jié)晶方法得到米諾膦酸的已知晶型I，該晶型的粉末X-射線衍射圖2 θ在接近9. 60，10. 40，12. 18，13. 96，15. 84，16. 50， 17. 32，18. 42，19. 10,20. 42,23. 20,24. 22,24. 98,26. 62,27. 92,29. 12,31. 06,33. 40， 36. 04，36. 62，38. 88，42. 10，43. 78°處具有特征峰。見

圖1。該晶型I的紅外光譜圖在3393、 3262、2919、2850、1658、1529、1414、1344、1277、1187、1093、1015、989、961、929、893、754、 556,51U433cm_1處有特征吸收峰，見圖2。但米諾膦酸晶型I存在溶解度差，生物利用度低等缺點(diǎn)，且在結(jié)晶的過程中所用溶劑量大，環(huán)保壓力大，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，尋找一種溶解度好，生物利用度高的米諾膦酸新晶型十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定性好，具有良好溶解度和溶出度的米諾膦酸新晶型，即米諾膦酸晶型II，以及制備晶型II的方法及其藥用組合物。本發(fā)明通過改變重結(jié)晶溶劑和方法，意外發(fā)現(xiàn)米諾膦酸存在另外一種晶型II，晶型II較晶型I的溶解度大大提高，晶型II的流動性和質(zhì)量優(yōu)于晶型I，更重要的是晶型II 溶出度較晶型I有明顯提高。晶型II制備簡單，溶媒使用量少，成本低，在工業(yè)化方面具有明顯優(yōu)越性。本發(fā)明的米諾膦酸晶型II的X射線粉末衍射圖的反射角2 θ在接近10.32， 11. 16，13. 14，15. 02，15. 72，17. 44,20. 28,20. 72,21. 46,22. 30,23. 48,25. 64,26. 48， 28. 80，30. 14，32. 30，34. 58，35. 50和36. 34°處具有特征峰。其具有如圖3的射線衍射圖。其紅外譜圖在接近3100，1474，1454，1424，1402，1382，1327，1137，1100，1043， 969,813,497011-1處具有特征吸收峰。見圖4。本發(fā)明的米諾膦酸晶型II的制備方法如下將米諾膦酸用鹽酸加熱溶解后，滴加甲醇，回流，當(dāng)溶液出現(xiàn)渾濁時，停止滴加甲醇，冷卻結(jié)晶即得。其中的鹽酸濃度優(yōu)選6mol/L，鹽酸的用量優(yōu)選為米諾膦酸的2 10重量倍，更優(yōu)選3倍。加熱溫度優(yōu)選40 90°C ；更優(yōu)選60°C。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其含有本發(fā)明的的米諾膦酸晶型II和藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可以以片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、分散片、速崩片、速溶片、緩釋片、控釋片等形式存在，米諾膦酸晶型II與適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑(也可加適合的矯味劑)經(jīng)混合，制粒，壓片(必要時可包衣)后制成片劑；加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑經(jīng)混合、制粒、灌裝等制成膠囊、顆粒劑、干糖漿；加入甜味劑、矯味劑、水等經(jīng)適宜工藝而制成口服液。使用米諾膦酸晶型II制成各種口服制劑因原料的溶出性能好而使吸收明顯高于晶型I。本發(fā)明通過用濃鹽酸作溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到的晶型II比用水作溶劑得到的晶型I具有溶出度高、吸濕性小、穩(wěn)定高等優(yōu)點(diǎn)，操作簡單，溶媒使用量少，成本低，在工業(yè)化方面具有明顯優(yōu)越性。以下通過對比實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)越性米諾膦酸晶型I 水作溶劑制得。本發(fā)明的米諾膦酸晶型II :6mol/L鹽酸作溶劑制得。1、米諾膦酸不同晶型的吸濕性測定及對比性實(shí)驗(yàn)表1在濕度75%和92. 5%條件下放置M小時，各晶型吸濕性
權(quán)利要求
1.一種米諾膦酸晶型II，其特征在于該晶型的X射線粉末衍射圖的反射角2Θ在接近 10. 32，11. 16，13. 14，15. 02，15. 72，17. 44，20. 28，20. 72，21. 46，22. 30，23. 48，25. 64， 26. 48，28. 80，30. 14，32. 30，34. 58，35. 50 和 36. 34° 處具有特征峰。
2.權(quán)利要求1的米諾膦酸晶型II，其X-射線衍射圖如圖3。
3.權(quán)利要求1的米諾膦酸晶型II，其紅外譜圖在接近3100，1474，1454，1424，1402， 1382，1327，1137，1100，1043，969，813 和 497cm_1 處具有特征吸收峰。
4.一種權(quán)利要求1的米諾膦酸晶型II的制備方法，包括將米諾膦酸用鹽酸加熱溶解后，滴加甲醇，回流，當(dāng)溶液出現(xiàn)渾濁時，停止滴加甲醇，冷卻結(jié)晶即得。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中的鹽酸濃度為6mol/L，鹽酸的用量為米諾膦酸的2 10重量倍，加熱溫度為40 90°C。
6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的米諾膦酸晶型II和藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中單位劑型中含有米諾膦酸晶型II0. Img 20mg。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中單位劑型中含有米諾膦酸晶型IIImg0
9.權(quán)利要求1的米諾膦酸晶型II用于制備治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及米諾膦酸晶型Ⅱ及其制備方法。其特征是本發(fā)明的米諾膦酸晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖的反射角2θ在接近10.32，11.16，13.14，15.02，15.72，17.44，20.28，20.72，21.46，22.30，23.48，25.64，26.48，28.80，30.14，32.30，34.58，35.50和36.34°處具有特征峰。本發(fā)明的米諾膦酸晶型Ⅱ具有良好溶解度和溶出度。
文檔編號A61P19/10GK102268042SQ20111014597
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月1日
發(fā)明者何廣衛(wèi), 劉為中, 劉偉, 李豐, 王銀虎 申請人:合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司