專利名稱：前列地爾組合藥物及其制備質(zhì)量控制和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前列地爾組合藥物及其制備質(zhì)量控制和用途。
背景技術(shù)：
前列地爾，曾用名前列腺素E1，簡(jiǎn)稱PGE115屬內(nèi)源性藥物，生理活性廣且高效。用于治療和預(yù)防冠心病和心肌梗塞、腦梗塞、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化癥、脈管炎、腫瘤；還可治療肝炎、糖尿病血管病變及腎功能不全；對(duì)難治愈的支氣管哮喘、胰腺炎、胃潰瘍、椎底供血不足有奇效。具有用藥量小、是廣譜藥物且療效確切、半衰期短、體內(nèi)不積聚、無(wú)損害性的毒副作用的特點(diǎn)，將是百年不倒良藥。但由于其化學(xué)性質(zhì)活潑，制劑質(zhì)量穩(wěn)定性差，含量遞降影響療效和產(chǎn)生副作用，因此含量遞降和注射疼痛、冰箱儲(chǔ)運(yùn)是前列地爾制劑的三大國(guó)際難題。現(xiàn)有技術(shù)為了克服注射疼痛，制成劑量極小乳劑，10 μ g/支，甚至5 μ g/支的靶向制劑。其實(shí)上述疾病，大多是屬于全身血液質(zhì)量病變和血管病變、內(nèi)臟病變?cè)谏眢w局部的反映，靶向制劑治療意義不大，更需大劑量前列地爾制劑對(duì)全身血液、血管、內(nèi)臟全面治療。而且我國(guó)已進(jìn)入老年人社會(huì)，患上述疾病的人口數(shù)量大，因此，制造出含量穩(wěn)定、注射不疼痛、 不需冰箱儲(chǔ)運(yùn)大劑量前列地爾制劑，對(duì)提高我國(guó)人民身體健康水平和生活質(zhì)量，更具有顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，以造福于人民。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)制備的前列地爾制劑劑量太小、注射疼痛、含量遞降、冰箱儲(chǔ)運(yùn)的四大缺陷。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾0. 77-2. 31( 賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 210-300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物(4) 二巰丁二鈉(5)噴替酸(6)針劑用活性炭(已活化)(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 5本發(fā)明的前列地爾組合藥物配方優(yōu)勢(shì)有高純度前列地爾為主要活性成分，純度為99. 5%以上，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，除了現(xiàn)有本發(fā)明人的在先發(fā)明專利(專利號(hào)200810127055. 的專利技術(shù)規(guī)定其不含雜質(zhì)氫醌和鐵離子等高價(jià)金屬離子外，更重要的是不能含有前列腺A1和前列腺素B1雜質(zhì)，這是利用本發(fā)明人的在先發(fā)明專利(專利號(hào)00109233. 的專利技術(shù)精制前列地爾原料藥所得。現(xiàn)行藥典規(guī)定的前列腺素~%<3%，而前列腺素B1^沒(méi)有規(guī)定(前列地爾原料藥有規(guī)定而制
500-580 2. 00-3. 00 10-15 50-60 8000-9000
5劑沒(méi)規(guī)定)，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，限定雜質(zhì)含量前列腺素A1 % < 0. 1 %，前列腺素B1 < 0. 1 %， 只有這樣才可消除前列地爾含量遞降，因?yàn)楸景l(fā)明研究發(fā)現(xiàn)前列腺素A1可蛻變?yōu)榍傲邢偎?B1,而前列腺素B1由于分子結(jié)構(gòu)內(nèi)存在ρ- π - π共軛結(jié)構(gòu)，即其五元環(huán)及環(huán)外有0 = C-C =C-C = C共軛體系，在光和空氣作用下其五元環(huán)易氧化開(kāi)環(huán)，雙鍵斷裂形成酮或羧酸，這些酮和羧酸不僅可輕易地氧化前列地爾，而且羧酸可周期性地催化前列地爾蛻變?yōu)榍傲邢偎貇和前列腺素B1,所以前列地爾含量遞降，本研究發(fā)現(xiàn)高純度前列地爾在沒(méi)有雜質(zhì)干擾下，室溫下是穩(wěn)定的，本研究還發(fā)現(xiàn)純前列地爾擴(kuò)張血管僅是膨脹感，可忍受，而前列地爾雜質(zhì)，尤其是前列腺A1和酮類、羧酸類雜質(zhì)對(duì)血管刺激則是疼痛難忍。賴氨匹林和水楊酸鈉混合物為剛性賦形劑，又是前列地爾的助溶劑和保護(hù)劑，本研究發(fā)現(xiàn)尤其是水楊酸鈉和賴氨匹林組合的保護(hù)作用使前列地爾穩(wěn)定，可能是兩者分子協(xié)調(diào)地對(duì)前列地爾兩個(gè)羥基的氫鍵作用，使前列地爾羥基不易脫水，從而不易蛻變?yōu)榍傲邢偎谹1和前列腺素B1,從而阻斷了前列地爾的周期性的含量遞變，使前列地爾制劑進(jìn)入質(zhì)量穩(wěn)定，注射不疼痛，可室溫下儲(chǔ)存良性循環(huán)。這里的賴氨匹林或可用阿司匹林精氨酸鹽，其在組合藥物中重量比和賴氨匹林同。右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物為粘性賦形劑， 把前列地爾組合藥物各組份粘合在一起形成光潔、白色、漂亮的塊狀凍干劑(不會(huì)產(chǎn)生粉末狀的凍干粉)，同時(shí)又是前列地爾保護(hù)劑，本發(fā)明的固體制劑中，小分子的前列地爾被包含在大分子的2-羥丙基-β -環(huán)糊精中，而這兩者又被分散和包裹在更大分子的右旋糖酐40中，使前列地爾不被光、氧化劑氧化，不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎谹1和前列腺素B1, 2-羥丙基-β -環(huán)糊精還增大前列地爾溶解度，但其用量盡量小，因?yàn)槠溆昧看笥诒景l(fā)明規(guī)定量， 就有溶血副作用；二巰丁二鈉為優(yōu)良的前列地爾的抗氧劑，用量小，抗氧劑或是亞硫酸氫鈉，或兩者混和物，亞硫酸氫鈉毒性比二巰丁二鈉大，用量要小些，即在前列地爾組合藥物中重量比在 1. 0-1. 2有抗氧效果，兩者的混合物在前列地爾組合藥物中重量比為2-4. 0。噴替酸(Pentetic Acid)是絡(luò)合輔料和水中金屬離子，避免前列地爾被氧化。磷酸鹽緩沖液的使用是為了使前列地爾溶解，為磷酸二氫鉀鹽或鈉鹽的緩沖液， 或用注射用水代替磷酸鹽緩沖液，在配方中注射用水重量比和磷酸鹽緩沖液等同。本發(fā)明還提供所述前列地爾組合藥物的制備方法操作過(guò)程及工藝條件(1)西林瓶理瓶、清洗、滅菌將5ml西林瓶由傳遞柜經(jīng)紫外燈滅菌后運(yùn)入理瓶室，在理瓶室進(jìn)行理瓶，把理好的西林瓶放到洗瓶室的固定位置；把GMSU-400W隧道式滅菌烘箱后面的排風(fēng)口擋板開(kāi)至一半，啟動(dòng)電加熱按鈕，預(yù)熱區(qū)、高溫區(qū)、冷卻區(qū)溫度開(kāi)始逐漸上升；當(dāng)烘箱內(nèi)預(yù)熱區(qū)溫度達(dá)到250°C、高溫區(qū)溫度達(dá)到預(yù)置溫度350°C、冷卻區(qū)溫度達(dá)到220°C，洗瓶機(jī)即可投入生產(chǎn)。 PCX-IV型洗瓶機(jī)用熱純化水，XCQ-VI型洗瓶機(jī)用注射用水，啟動(dòng)PLC程控器，完成粗洗、精洗的全部過(guò)程，取精洗后的西林瓶，檢測(cè)西林瓶是否洗凈、有無(wú)可見(jiàn)異物；烘箱在運(yùn)行過(guò)程中，溫度保持在350士5°C ；西林瓶洗凈后至滅菌放置時(shí)間不超過(guò)4小時(shí)，西林瓶滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(2)膠塞清洗、滅菌
將裝5ml膠塞小盒打開(kāi)，將盒內(nèi)的合格證取出，并剔除不合格膠塞之后，將膠塞裝入料桶中；純化水、注射用水壓力0. 1-0. 2MPa，真空壓力-0. 06MPa以下，壓縮空氣 0. 4-0. 6MPa，純蒸汽0. 2MPa以上。真空進(jìn)料，待所有膠塞被吸入后，蓋上“加料、取樣口蓋”; 純化水噴淋粗洗10分鐘，超聲波漂洗15分鐘，注射用水精洗25分鐘，取樣進(jìn)行可見(jiàn)異物檢測(cè)，如檢測(cè)不合格，則點(diǎn)動(dòng)“重新精洗”按鈕，繼續(xù)自動(dòng)精洗全過(guò)程；加入二甲硅油，二甲硅油加入量為10ml，溫度上升至加熱溫度85°C后，硅化10分鐘，沖洗時(shí)間5分鐘；當(dāng)滅菌溫度逐漸上升到設(shè)置的123°C后，滅菌開(kāi)始計(jì)時(shí)，滅菌時(shí)間30分鐘；真空干燥8分鐘，當(dāng)烘干溫度逐漸上升至105°C后，熱風(fēng)干燥10分鐘，再真空干燥5分鐘，當(dāng)逐步降溫冷卻至60°C后，出料；膠塞滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(3)鋁塑蓋清洗、軋蓋將5ml鋁塑蓋拿到鋁蓋清洗間，先剔除不合格的鋁蓋，將合格鋁塑蓋放入清洗槽中，用熱純化水進(jìn)行清洗；將已清洗的鋁塑蓋平鋪于盤(pán)中放入JRSH型凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱， 于110°C，干燥滅菌3小時(shí)后放置備用，其滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(4)配液活性炭和右旋糖酐40與2-羥丙基-β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物的處理將針劑用活性炭放入IOOOml燒杯中，在烘箱中于180°C溫度下保溫2. 5小時(shí)除菌、 除熱原、除水，降溫至室溫并密封備用；按配方量稱取右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量，加入注射注射用水配成右旋糖酐6% (w/w)的溶液，攪拌溶解，按右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量加入10% w)活性炭，加入賴氨匹林和水楊酸鈉，不需攪拌，于121°C滅菌15分鐘，下步配料用需用的磷酸鹽緩沖液或注射用水也一同滅菌；冷卻至60 士 5°C，趁熱用0. 22μπι濾膜的濾芯過(guò)濾，濾器、濾筒、管件、濾芯應(yīng)在濾前放在注射用水中同右旋糖酐40 —起滅菌、過(guò)濾后，濾液密封，冷卻20°C 士2°C ；(5)將滅菌和濾過(guò)后的20°C 士2°C右旋糖酐40與2_羥丙基- β -環(huán)糊精重量比 12-18 1混合物溶液放入料桶中，加入滅菌磷酸鹽緩沖液，調(diào)至輔料液重量等于配方中磷酸鹽緩沖液、右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物、賴氨匹林和水楊酸鈉四者重量之和(調(diào)藥液體積受溫度波動(dòng)誤差較大，調(diào)藥液重量只要車間在地球上地址不變，溫度不同重量不變，批與批間含量均勻度好)，攪拌均勻，先用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液PH值至8. 5-8. 6，用0. 22 μ m膜濾芯過(guò)濾，除去輔料、活性炭帶入輔料液中的金屬離子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三價(jià)鐵離子沉淀物；濾過(guò)后的輔料液再用8%鹽酸溶液調(diào) pH值5. 4-5. 5，分別在攪拌下加入噴替酸，加入配方量的二巰丁二鈉或亞硫酸氫鈉，分別攪拌溶解完全，再用8%鹽酸溶液調(diào)pH值至5. 0-5. 2 ；(6)稱量配方用量前列地爾原料藥，用1 80(w/v)藥用注射劑級(jí)無(wú)水乙醇將其溶解后，攪拌下滴加加入至上述藥液中，攪拌均勻，溶解完全；將C0MPACT-200型過(guò)濾器串連安裝好，用0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾過(guò)完畢，送樣檢測(cè)前列地爾中間產(chǎn)品含量，前列地爾加入無(wú)水乙醇后至檢測(cè)完畢的配液的時(shí)間不能超過(guò)1. 5小時(shí)；(7)灌裝、半加塞生產(chǎn)前將硅膠灌液管、灌液針用配制好的2% NaOH溶液浸泡30分鐘后用注射用水沖洗干凈，然后用滅菌袋包好，放入濕熱滅菌柜中于121°C滅菌30分鐘；規(guī)定裝量80 μ g為1. 2ml/支、100 μ g/支規(guī)格的為1. 20ml/支，200 μ g/支規(guī)格的為2. 4ml，正式灌裝前調(diào)好灌裝體積(稱重法)，灌裝過(guò)程中每10分鐘測(cè)定一次裝量差異；灌裝好的西林瓶經(jīng)過(guò)機(jī)器自動(dòng)半加塞后進(jìn)入平盤(pán)內(nèi)；將平盤(pán)沿百級(jí)通道送入凍干機(jī)組的凍干箱內(nèi)；整個(gè)灌裝時(shí)間不能超過(guò)4小時(shí)；(8)凍干灌裝好的西林瓶都進(jìn)入凍干箱內(nèi)，開(kāi)冷凍干燥機(jī)冷凍，當(dāng)制品溫度達(dá)到預(yù)凍溫度-35°C以下，保溫時(shí)間達(dá)到2小時(shí)，對(duì)捕水器進(jìn)行預(yù)冷，待到“捕水器”溫度達(dá)到-50°C，維持30分鐘。對(duì)系統(tǒng)抽真空，當(dāng)冷凍干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到10 以下時(shí)，開(kāi)始加熱升華，升華過(guò)程中，每1小時(shí)隔板升溫2°C，升溫至36°C，并保持系統(tǒng)真空度不高于20 ；當(dāng)制品溫度達(dá)到36°C且冷凍干燥箱內(nèi)達(dá)到極限真空(小于2. OPa) 6小時(shí)后，水分殘留小于1%，升華結(jié)束。真空下壓塞，使西林瓶?jī)?nèi)藥物及輔料在真空狀態(tài)下，不被氧氣，不被水分、細(xì)菌破壞，凍干周期20-26小時(shí)；(9)軋蓋打開(kāi)冷凍干燥箱門(mén)(此時(shí)凍干箱內(nèi)壓與外壓一致)，從冷凍干燥箱中取出已壓塞的注射用前列地爾中間產(chǎn)品，放入傳遞柜中，關(guān)閉傳遞柜門(mén)，打開(kāi)軋蓋室內(nèi)的傳遞柜門(mén)，取出注射用前列地爾中間產(chǎn)品。把鋁塑蓋加入料斗里，將前列地爾凍干中間產(chǎn)品裝滿送瓶盤(pán)， 鋁塑蓋充滿軌道，開(kāi)始軋蓋；軋蓋過(guò)程中每5分鐘檢查一次軋蓋是否軋緊，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；(10)取(6)步制得的藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中，放入冷凍干燥箱中冷凍干燥，達(dá)水分殘留小于后出箱，將冷凍干燥固體無(wú)菌粉碎至60-80目，再按常法，配加其它輔料或溶液，按藥劑學(xué)允許的前列地爾組合藥物的劑量，按常法操作可制成前列地爾組合藥物的口服制劑，或噴霧劑，或拴劑、或灌腸劑。本發(fā)明的前列地爾組合藥物制備工藝的優(yōu)勢(shì)有高純度前列地爾原料藥不含前列腺素A1和前列腺素B1，還有不含氫醌和鐵離子；在制備過(guò)程中，除菌、除熱原、除金屬離子、除不溶性粒子徹底，活性炭用量是右旋糖酐40重量的10%以上，除盡右旋糖酐40中異性大分子物質(zhì)，以避免過(guò)敏，保證藥品質(zhì)量， 保證生產(chǎn)過(guò)程中不會(huì)使前列地爾變成前列腺素A1和前列腺素B1 ；藥品、輔料在真空、無(wú)水、無(wú)細(xì)菌西林瓶?jī)?nèi)保存；用重量法控制輔料液總重量和控制分裝量，可消除量體積法由于溫度波動(dòng)帶來(lái)的誤差。使制品含量均勻度好，劑量穩(wěn)定，帶來(lái)療效穩(wěn)定；綜上所述，本發(fā)明的前列地爾組合藥物達(dá)到前列地爾高純度，達(dá)到無(wú)菌、無(wú)熱原、 無(wú)不溶性粒子、無(wú)金屬離子、無(wú)氧氣、無(wú)水、無(wú)雜質(zhì)前列腺素A1和前列腺素B1破壞，不僅質(zhì)量上乘、療效穩(wěn)定，而且達(dá)到消除注射疼痛、含量遞降、冰箱儲(chǔ)運(yùn)三大國(guó)際難題。本發(fā)明的前列地爾組合藥物質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)，前列地爾、前列腺素A1和前列腺素 B1含量測(cè)定及各自含量限度原料藥前列地爾99. 5%，由于檢驗(yàn)誤差，前列地爾含量可能低于此值，但應(yīng)在前列地爾含量測(cè)定的高效液相圖譜上前列腺素A1和前列腺素B1峰積分得到的各自含量值要都< 0.1%。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾0.77(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 210(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物500(4) 二巰丁二鈉2. 00(5)噴替酸10(6)針劑用活性炭(已活化)50(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 58000本發(fā)明還提供所述前列地爾組合藥物的制備方法操作過(guò)程及工藝條件(1)西林瓶理瓶、清洗、滅菌將5ml西林瓶由傳遞柜經(jīng)紫外燈滅菌后運(yùn)入理瓶室，在理瓶室進(jìn)行理瓶，把理好的西林瓶放到洗瓶室的固定位置；把GMSU-400W隧道式滅菌烘箱后面的排風(fēng)口擋板開(kāi)至一半，啟動(dòng)電加熱按鈕，預(yù)熱區(qū)、高溫區(qū)、冷卻區(qū)溫度開(kāi)始逐漸上升；當(dāng)烘箱內(nèi)預(yù)熱區(qū)溫度達(dá)到250°C、高溫區(qū)溫度達(dá)到預(yù)置溫度350°C、冷卻區(qū)溫度達(dá)到220°C，洗瓶機(jī)即可投入生產(chǎn)。 PCX-IV型洗瓶機(jī)用熱純化水，XCQ-VI型洗瓶機(jī)用注射用水，啟動(dòng)PLC程控器，完成粗洗、精洗的全部過(guò)程，取精洗后的西林瓶，檢測(cè)西林瓶是否洗凈、有無(wú)可見(jiàn)異物；烘箱在運(yùn)行過(guò)程中，溫度保持在350士5°C ；西林瓶洗凈后至滅菌放置時(shí)間不超過(guò)4小時(shí)，西林瓶滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(2)膠塞清洗、滅菌將裝5ml膠塞小盒打開(kāi)，將盒內(nèi)的合格證取出，并剔除不合格膠塞之后，將膠塞裝入料桶中；純化水、注射用水壓力0. 1-0. 2MPa，真空壓力-0. 06MPa以下，壓縮空氣 0. 4-0. 6MPa，純蒸汽0. 2MPa以上。真空進(jìn)料，待所有膠塞被吸入后，蓋上“加料、取樣口蓋”; 純化水噴淋粗洗10分鐘，超聲波漂洗15分鐘，注射用水精洗25分鐘，取樣進(jìn)行可見(jiàn)異物檢測(cè)，如檢測(cè)不合格，則點(diǎn)動(dòng)“重新精洗”按鈕，繼續(xù)自動(dòng)精洗全過(guò)程；加入二甲硅油，二甲硅油加入量為10ml，溫度上升至加熱溫度85°C后，硅化10分鐘，沖洗時(shí)間5分鐘；當(dāng)滅菌溫度逐漸上升到設(shè)置的123°C后，滅菌開(kāi)始計(jì)時(shí)，滅菌時(shí)間30分鐘；真空干燥8分鐘，當(dāng)烘干溫度逐漸上升至105°C后，熱風(fēng)干燥10分鐘，再真空干燥5分鐘，當(dāng)逐步降溫冷卻至60°C后，出料；膠塞滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(3)鋁塑蓋清洗、軋蓋將5ml鋁塑蓋拿到鋁蓋清洗間，先剔除不合格的鋁蓋，將合格鋁塑蓋放入清洗槽中，用熱純化水進(jìn)行清洗；將已清洗的鋁塑蓋平鋪于盤(pán)中放入JRSH型凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱， 于110°C，干燥滅菌3小時(shí)后放置備用，其滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(4)配液活性炭和右旋糖酐40與2-羥丙基-β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物的處理將針劑用活性炭放入IOOOml燒杯中，在烘箱中于180°C溫度下保溫2. 5小時(shí)除菌、 除熱原、除水，降溫至室溫并密封備用；
按配方量稱取右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量，加入注射注射用水配成右旋糖酐6% (w/w)的溶液，攪拌溶解，按右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量加入10% w)活性炭，加入賴氨匹林和水楊酸鈉，不需攪拌，于121°C滅菌15分鐘，下步配料用需用的磷酸鹽緩沖液或注射用水也一同滅菌；冷卻至60 士 5°C，趁熱用0. 22μπι濾膜的濾芯過(guò)濾，濾器、濾筒、管件、濾芯應(yīng)在濾前放在注射用水中同右旋糖酐40 —起滅菌、過(guò)濾后，濾液密封，冷卻20°C 士2°C ；(5)將滅菌和濾過(guò)后的20°C 士 2 °C右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比 12-18 1混合物溶液放入料桶中，加入滅菌磷酸鹽緩沖液，調(diào)至輔料液重量等于配方中磷酸鹽緩沖液、右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物、賴氨匹林和水楊酸鈉四者重量之和(調(diào)藥液體積受溫度波動(dòng)誤差較大，調(diào)藥液重量只要車間在地球上地址不變，溫度不同重量不變，批與批間含量均勻度好)，攪拌均勻，先用8 %的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液PH值至8. 5-8. 6，用0. 22 μ m膜濾芯過(guò)濾，除去輔料、活性炭帶入輔料液中的金屬離子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三價(jià)鐵離子沉淀物；濾過(guò)后的輔料液再用8%鹽酸溶液調(diào) pH值5. 4-5. 5，分別在攪拌下加入噴替酸，加入配方量的二巰丁二鈉或亞硫酸氫鈉，分別攪拌溶解完全，再用8%鹽酸溶液調(diào)pH值至5. 0-5. 2 ；(6)稱量配方用量前列地爾原料藥，用1 80(w/v)藥用注射劑級(jí)無(wú)水乙醇將其溶解后，攪拌下滴加加入至上述藥液中，攪拌均勻，溶解完全；將C0MPACT-200型過(guò)濾器串連安裝好，用0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾過(guò)完畢，送樣檢測(cè)前列地爾中間產(chǎn)品含量，前列地爾加入無(wú)水乙醇后至檢測(cè)完畢的配液的時(shí)間不能超過(guò)1. 5小時(shí)；(7)灌裝、半加塞生產(chǎn)前將硅膠灌液管、灌液針用配制好的2% NaOH溶液浸泡30分鐘后用注射用水沖洗干凈，然后用滅菌袋包好，放入濕熱滅菌柜中于121°C滅菌30分鐘；規(guī)定裝量80 μ g 為1. 2ml/支、100 μ g/支規(guī)格的為1. 20ml/支，200 μ g/支規(guī)格的為2. 4ml，正式灌裝前調(diào)好灌裝體積(稱重法)，灌裝過(guò)程中每10分鐘測(cè)定一次裝量差異；灌裝好的西林瓶經(jīng)過(guò)機(jī)器自動(dòng)半加塞后進(jìn)入平盤(pán)內(nèi)；將平盤(pán)沿百級(jí)通道送入凍干機(jī)組的凍干箱內(nèi)；整個(gè)灌裝時(shí)間不能超過(guò)4小時(shí)；(8)凍干灌裝好的西林瓶都進(jìn)入凍干箱內(nèi)，開(kāi)冷凍干燥機(jī)冷凍，當(dāng)制品溫度達(dá)到預(yù)凍溫度-35°C以下，保溫時(shí)間達(dá)到2小時(shí)，對(duì)捕水器進(jìn)行預(yù)冷，待到“捕水器”溫度達(dá)到-50°C，維持30分鐘。對(duì)系統(tǒng)抽真空，當(dāng)冷凍干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到10 以下時(shí)，開(kāi)始加熱升華，升華過(guò)程中，每1小時(shí)隔板升溫2°C，升溫至36°C，并保持系統(tǒng)真空度不高于20 ；當(dāng)制品溫度達(dá)到36°C且冷凍干燥箱內(nèi)達(dá)到極限真空(小于2. OPa) 6小時(shí)后，水分殘留小于1%，升華結(jié)束。真空下壓塞，使西林瓶?jī)?nèi)藥物及輔料在真空狀態(tài)下，不被氧氣，不被水分、細(xì)菌破壞，凍干周期20-26小時(shí)；(9)軋蓋打開(kāi)冷凍干燥箱門(mén)(此時(shí)凍干箱內(nèi)壓與外壓一致)，從冷凍干燥箱中取出已壓塞的注射用前列地爾中間產(chǎn)品，放入傳遞柜中，關(guān)閉傳遞柜門(mén)，打開(kāi)軋蓋室內(nèi)的傳遞柜門(mén)，取出注射用前列地爾中間產(chǎn)品。把鋁塑蓋加入料斗里，將前列地爾凍干中間產(chǎn)品裝滿送瓶盤(pán)， 鋁塑蓋充滿軌道，開(kāi)始軋蓋；軋蓋過(guò)程中每5分鐘檢查一次軋蓋是否軋緊，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑。實(shí)施例2 本發(fā)明ー種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾2.31(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-0 -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物580(4) ニ巰丁ニ鈉3. 00(5)噴替酸15(6)針劑用活性炭(已活化)60(7) 0. 05M 磷酸鹽緩沖液 pH 值 5. 0-7. 59000本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3 本發(fā)明ー種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾1. 96(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 265(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-3 -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物530(4) ニ巰丁ニ鈉2. 50(5)噴替酸12(6)針劑用活性炭(已活化)55(7) 0. 05M 磷酸鹽緩沖液 pH 值 5. 0-7. 58600本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4:本發(fā)明ー種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾0.77(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-￠-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物500(4) ニ巰丁ニ鈉3.00(5)噴替酸10(6)針劑用活性炭(已活化)60(7) 0. 05M 磷酸鹽緩沖液 pH 值 5. 0-7. 58000本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5:本發(fā)明ー種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾2.31(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 210(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-￠-環(huán)糊精0117]重量比12-18 1混合物混合物580
0118](4) 二巰丁二鈉2.00
0119](5)噴替酸15
0120](6)針劑用活性炭(已活化)50
0121](7)0. 05M 磷酸鹽緩沖液 pH 值 5. 0-7. 59000
0122]本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例1。
0123]實(shí)施實(shí)例6:
0124]本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下
0125](1)高純度前列地爾0.77
0126](2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 210
0127](1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精
0128]重量比12-18 1混合物混合物500
0129](4) 二巰丁二鈉2.00
0130](5)噴替酸10
0131](6)針劑用活性炭(已活化)50
0132](7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 pH 值 5. 0-7. 58000本發(fā)明還提供所述前列地爾組合藥物的制備方法操作過(guò)程及工藝條件(1)配液活性炭和右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物的處理將針劑用活性炭放入IOOOml燒杯中，在烘箱中于180°C溫度下保溫2. 5小時(shí)除菌、 除熱原、除水，降溫至室溫并密封備用；按配方量稱取右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量，加入注射注射用水配成右旋糖酐6% (w/w)的溶液，攪拌溶解，按右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量加入10% w)活性炭，加入賴氨匹林和水楊酸鈉，不需攪拌，于121°C滅菌15分鐘，下步配料用需用的磷酸鹽緩沖液或注射用水也一同滅菌；冷卻至60 士 5°C，趁熱用0. 22μπι濾膜的濾芯過(guò)濾，濾器、濾筒、管件、濾芯應(yīng)在濾前放在注射用水中同右旋糖酐40 —起滅菌、過(guò)濾后，濾液密封，冷卻20°C 士2°C ；(2)將滅菌和濾過(guò)后的20°C 士 2 °C右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比 12-18 1混合物溶液放入料桶中，加入滅菌磷酸鹽緩沖液，調(diào)至輔料液重量等于配方中磷酸鹽緩沖液、右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物、賴氨匹林和水楊酸鈉四者重量之和(調(diào)藥液體積受溫度波動(dòng)誤差較大，調(diào)藥液重量只要車間在地球上地址不變，溫度不同重量不變，批與批間含量均勻度好)，攪拌均勻，先用8 %的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液PH值至8. 5-8. 6，用0. 22 μ m膜濾芯過(guò)濾，除去輔料、活性炭帶入輔料液中的金屬離子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三價(jià)鐵離子沉淀物；濾過(guò)后的輔料液再用8%鹽酸溶液調(diào) pH值5. 4-5. 5，分別在攪拌下加入噴替酸，加入配方量的二巰丁二鈉或亞硫酸氫鈉，分別攪拌溶解完全，再用8%鹽酸溶液調(diào)pH值至5. 0-5. 2 ；(3)稱量配方用量前列地爾原料藥，用1 80(w/v)藥用注射劑級(jí)無(wú)水乙醇將其溶解后，攪拌下滴加加入至上述藥液中，攪拌均勻，溶解完全；將C0MPACT-200型過(guò)濾器串連安裝好，用0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾過(guò)完畢，送樣檢測(cè)前列地爾中間產(chǎn)品含量，前列地爾加入無(wú)水乙醇后至檢測(cè)完畢的配液的時(shí)間不能超過(guò)1. 5小時(shí)；(4)凍干、分裝取C3)步制得的藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中，放入冷凍干燥箱中按前所述方法冷凍干燥，達(dá)水分殘留量小于后出箱，把托盤(pán)中藥塊取出，無(wú)菌粉碎至60-80目，再按常法，不需配加輔料，直接用腸溶膠囊分裝成藥劑學(xué)允許劑量的前列地爾組合藥物腸溶膠囊。實(shí)施例7:本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下
0145](1)高純度前列地爾2.31( 賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物580(4) 二巰丁二鈉3.00(5)噴替酸15(6)針劑用活性炭(已活化)60(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 59000本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例6。實(shí)施例8:本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾1. 36( 賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 256(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物536(4) 二巰丁二鈉2.27(5)噴替酸11(6)針劑用活性炭(已活化)57(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 5875本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例6。實(shí)施例9:本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾0.77( 賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物500(4) 二巰丁二鈉3.00(5)噴替酸10(6)針劑用活性炭(已活化)60(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 58000 本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法。同實(shí)施例6。
實(shí)施例10 本發(fā)明一種前列地爾組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾2.31(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-955-10混合物 210(1)右旋糖酐40與2-羥丙基- β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物580(4) 二巰丁二鈉2.00(5)噴替酸15(6)針劑用活性炭(已活化)50(7) 0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 59000本發(fā)明提供所述前列地爾組合藥物的制備方法同實(shí)施例6。驗(yàn)證性試驗(yàn)(一 )本發(fā)明的前列地爾組合藥物不含前列腺素A1和不含前列腺素B1的驗(yàn)證試驗(yàn)(按中國(guó)藥典2010版規(guī)定的前列地爾原料藥及制劑檢驗(yàn)規(guī)定)同時(shí)測(cè)定前列地爾、前列腺素A1和前列腺素B1三者含量的色譜條件色譜柱用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑X 250mm, 5 μ m)；乙腈_0. 02mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH4. 9)體積比40 60混合液(混合后pH5. 1)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm ；柱溫 30-350C，流速為0. 5ml/min,或1. Oml/min,進(jìn)樣量為20 μ 1，或10 μ 1，前列地爾峰與前列腺素A1峰的分離度大于4.0;取前列地爾對(duì)照品適量，精密稱定，用入25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列地爾100 μ g的溶液，作為前列地爾對(duì)照品溶液，備用；另取前列腺素A1雜質(zhì)對(duì)照品適量，精密稱定，用25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列腺素A1為15μ g的溶液作為雜質(zhì)的對(duì)照品溶液，備用；另取前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品適量，精密稱定，用25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列腺素&為5μ g的溶液作為雜質(zhì)的對(duì)照品溶液，備用；取本發(fā)明的前列地爾組合藥物凍干針劑(100 μ g/支規(guī)格)10支，分別精密加入 25%乙醇水溶液1.00ml，振搖，使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液備用；分別取前列地爾對(duì)照品溶液、前列腺素A1和前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品溶液各適量， 按(1 1 1)比例混合，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取20μ1注入液相色譜儀，調(diào)整色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時(shí)間為11-13分鐘，前列腺素A1峰(按中國(guó)藥典2005版規(guī)定其峰保留時(shí)間為前列地爾峰保留時(shí)間的2. 2-2. 7倍)與前列腺素&峰(因?yàn)榍傲邢偎?B1比前列腺素A1多一個(gè)共軛雙鍵，所以其峰保留試間在前列腺素A1之后)的分離度應(yīng)大于 4.0 ；同時(shí)調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使前列腺素B1峰的高度藥為滿量程的10%。分別精密量取供試品溶液、前列腺素A1、前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品液與前列地爾對(duì)照品液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至前列地爾峰保留時(shí)間的 4倍以上。按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算每瓶的含量及10瓶的平均含量，即得；按平均計(jì)算， 含前列地爾應(yīng)為標(biāo)示量(100 μ g/支)的90% -110.0% ；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，前列腺素A1和前列腺素B1均按外標(biāo)法計(jì)算，分別不得過(guò)1. 0%和0. 3% ；其他雜質(zhì)以前列地爾對(duì)照品溶液中的前列地爾峰面積計(jì)算，單個(gè)最大雜質(zhì)不得過(guò)1. 0% ；雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0% (小于0. 1 %的色譜峰不計(jì))。前列地爾峰保留時(shí)間為11. 220min，在圖譜上前列腺素A1和前列腺素B1含量在 0.01%以下，因?yàn)樵谇傲械貭柗搴竺鏌o(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰為本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰。在三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰。把流速改為1. Oml/min，進(jìn)樣量為10 μ 1，其他色譜條件及操作參數(shù)不變，則前列地爾峰的保留時(shí)間為5-6分鐘。前列地爾對(duì)照品Q20.03984yg/ml濃度)前列地爾峰保留時(shí)間為5. 887min，在圖譜上前列腺素A1和前列腺素B1含量在0. Ol %以下，因?yàn)樵谇傲械貭柗搴竺鏌o(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰為本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰。在三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰。流速為0. 5ml/min時(shí)，前列地爾峰保留時(shí)間為11. 220min,前列腺素A1和前列腺素 B1含量在0. 01%以下，在前列地爾峰后面無(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰是本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰，這三個(gè)特征峰的保留時(shí)間分別為5. 396min, 7. 248min,8. ^7min，這三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰；把流速改為1. Oml/min，進(jìn)樣量為10 μ 1，其他色譜條件及操作參數(shù)不變，前列地爾峰保留時(shí)間為5. 887min,前列腺素A1和前列腺素B1含量在0. Ol %以下，在前列地爾峰后面無(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰為本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰，這三個(gè)輔料的特征峰的保留時(shí)間分別為2. 735min，3. 765min，4. 319min，三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰；需要說(shuō)明的是，由于國(guó)內(nèi)買不到前列腺素A1和前列腺素B1的對(duì)照品，需高價(jià)進(jìn)口 (3700元/mg)，所以中國(guó)藥典2005版規(guī)定用前列地爾溶液制備前列腺素A1方法，2005半藥典及2010版藥典對(duì)前列地爾制劑中前列腺素B1的雜質(zhì)量沒(méi)有規(guī)定。(二)藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)1.治療腫瘤選擇小鼠肝癌、乳腺癌模型(選擇有資質(zhì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)買或作試驗(yàn))，體重 19-20g,隨機(jī)分組，每組20只。治療組本發(fā)明藥物實(shí)施例1-10例依次分為第1-10組；第1-5組用前列地爾組合藥物凍干針劑，每次劑量1000 μ g/kg，腹腔注射，每天1次；第6-10組，每次用1500 μ g/kg 劑量的前列地爾組合藥物腸溶膠囊口服，每天1次；對(duì)照組已知抗肝癌藥物鹽酸表柔比星陽(yáng)性對(duì)照組為第11組，每次劑量50mg/kg， 每天1次，腹腔注射；已知抗乳腺癌藥物環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組為第12組，每次劑量50mg/ kg，每星期1次，腹腔注射；現(xiàn)有技術(shù)注射用前列地爾陽(yáng)性對(duì)照藥物為第13組，每次劑量 1000 μ g/kg,腹腔注射，每天1次；各組均給藥3星期，存活的小鼠停藥M小時(shí)后處死，稱量瘤重，計(jì)算平均值；并統(tǒng)計(jì)注射疼痛率，注射后小鼠有跳起、尖叫、翻滾、全身抖動(dòng)等現(xiàn)象之一者，均判為注射疼痛。試驗(yàn)結(jié)果如下表
1權(quán)利要求
1.本發(fā)明一種前列地爾組合藥物，其特征是，包含高純度前列地爾和賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物，包含組合藥物的各組份原料的重量比如下(1)高純度前列地爾0. 77-2. 31(2)賴氨匹林水楊酸鈉重量比為90-95 5-10混合物 210-300(1)右旋糖酐40與2-羥丙基-β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物500-580(4)二巰丁二鈉2. 00-3. 00(5)噴替酸10-15(6)針劑用活性炭(已活化)50-60(7)0. 05Μ 磷酸鹽緩沖液 ρΗ 值 5. 0-7. 58000-9000高純度前列地爾為主要活性成分，純度為99. 5%以上，不能含有前列腺A1和前列腺素 B1雜質(zhì)；賴氨匹林或用阿司匹林精氨酸鹽，其在組合藥物中重量比和賴氨匹林同。右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物為粘性賦形劑， 把前列地爾組合藥物各組份粘合在一起形成光潔白色漂亮的塊狀凍干劑(不會(huì)產(chǎn)生粉末狀的凍干粉)，同時(shí)又是前列地爾保護(hù)劑，2-羥丙基-β -環(huán)糊精還增大前列地爾溶解度；二巰丁二鈉為優(yōu)良的前列地爾的抗氧劑，抗氧劑或是亞硫酸氫鈉，或兩者混和物，亞硫酸氫鈉在前列地爾組合藥物中重量比1. 0-1. 2，兩者的混合物在前列地爾組合藥物中重量比為2-4. 0 ；噴替酸是絡(luò)合輔料和水中金屬離子，避免前列地爾被氧化；磷酸鹽緩沖液的使用是為了使前列地爾溶解，或用注射用水代替磷酸鹽緩沖液，在配方中注射用水重量比和磷酸鹽緩沖液等同；本發(fā)明還提供所述前列地爾組合藥物的制備方法操作過(guò)程及工藝條件(1)西林瓶理瓶、清洗、滅菌將5ml西林瓶由傳遞柜經(jīng)紫外燈滅菌后運(yùn)入理瓶室，在理瓶室進(jìn)行理瓶，把理好的西林瓶放到洗瓶室的固定位置；把GMSU-400W隧道式滅菌烘箱后面的排風(fēng)口擋板開(kāi)至一半，啟動(dòng)電加熱按鈕，預(yù)熱區(qū)、高溫區(qū)、冷卻區(qū)溫度開(kāi)始逐漸上升；當(dāng)烘箱內(nèi)預(yù)熱區(qū)溫度達(dá)到250°C、高溫區(qū)溫度達(dá)到預(yù)置溫度350°C、冷卻區(qū)溫度達(dá)到220°C，洗瓶機(jī)即可投入生產(chǎn)。 PCX-IV型洗瓶機(jī)用熱純化水，XCQ-VI型洗瓶機(jī)用注射用水，啟動(dòng)PLC程控器，完成粗洗、精洗的全部過(guò)程，取精洗后的西林瓶，檢測(cè)西林瓶是否洗凈、有無(wú)可見(jiàn)異物；烘箱在運(yùn)行過(guò)程中，溫度保持在350士5°C ；西林瓶洗凈后至滅菌放置時(shí)間不超過(guò)4小時(shí)，西林瓶滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(2)膠塞清洗、滅菌將裝5ml膠塞小盒打開(kāi)，將盒內(nèi)的合格證取出，并剔除不合格膠塞之后，將膠塞裝入料桶中；純化水、注射用水壓力0. 1-0. 2MPa，真空壓力-0. 06MPa以下，壓縮空氣0. 4-0. 6MPa， 純蒸汽0.2MPa以上。真空進(jìn)料，待所有膠塞被吸入后，蓋上“加料、取樣口蓋”；純化水噴淋粗洗10分鐘，超聲波漂洗15分鐘，注射用水精洗25分鐘，取樣進(jìn)行可見(jiàn)異物檢測(cè)，如檢測(cè)不合格，則點(diǎn)動(dòng)“重新精洗”按鈕，繼續(xù)自動(dòng)精洗全過(guò)程；加入二甲硅油，二甲硅油加入量為10ml，溫度上升至加熱溫度85°C后，硅化10分鐘，沖洗時(shí)間5分鐘；當(dāng)滅菌溫度逐漸上升到設(shè)置的123°C后，滅菌開(kāi)始計(jì)時(shí)，滅菌時(shí)間30分鐘；真空干燥8分鐘，當(dāng)烘干溫度逐漸上升至105°C后，熱風(fēng)干燥10分鐘，再真空干燥5分鐘，當(dāng)逐步降溫冷卻至60°C后，出料；膠塞滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(3)鋁塑蓋清洗、軋蓋將5ml鋁塑蓋拿到鋁蓋清洗間，先剔除不合格的鋁蓋，將合格鋁塑蓋放入清洗槽中， 用熱純化水進(jìn)行清洗；將已清洗的鋁塑蓋平鋪于盤(pán)中放入JRSH型凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱，于 110°C，干燥滅菌3小時(shí)后放置備用，其滅菌后至使用放置時(shí)間不超過(guò)16小時(shí)；(4)配液活性炭和右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物的處理將針劑用活性炭放入IOOOml燒杯中，在烘箱中于180°C溫度下保溫2. 5小時(shí)除菌、除熱原、除水，降溫至室溫并密封備用；按配方量稱取右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量， 加入注射注射用水配成右旋糖酐6% (w/w)的溶液，攪拌溶解，按右旋糖酐40與2-羥丙基- β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物重量加入10% (w% w)活性炭，加入賴氨匹林和水楊酸鈉，不需攪拌，于121°C滅菌15分鐘，下步配料用需用的磷酸鹽緩沖液或注射用水也一同滅菌；冷卻至60士5°C，趁熱用0. 22 μ m濾膜的濾芯過(guò)濾，濾器、濾筒、管件、濾芯應(yīng)在濾前放在注射用水中同右旋糖酐40 —起滅菌、過(guò)濾后，濾液密封，冷卻20°C 士2°C ；(5)將滅菌和濾過(guò)后的20°C士 2 °C右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比 12-18 1混合物溶液放入料桶中，加入滅菌磷酸鹽緩沖液，調(diào)至輔料液重量等于配方中磷酸鹽緩沖液、右旋糖酐40與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物、賴氨匹林和水楊酸鈉四者重量之和(調(diào)藥液體積受溫度波動(dòng)誤差較大，調(diào)藥液重量只要車間在地球上地址不變，溫度不同重量不變，批與批間含量均勻度好)，攪拌均勻，先用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液PH值至8. 5-8. 6，用0. 22 μ m膜濾芯過(guò)濾，除去輔料、活性炭帶入輔料液中的金屬離子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三價(jià)鐵離子沉淀物；濾過(guò)后的輔料液再用8%鹽酸溶液調(diào)pH值5. 4-5. 5，分別在攪拌下加入噴替酸，加入配方量的二巰丁二鈉或亞硫酸氫鈉，分別攪拌溶解完全，再用8%鹽酸溶液調(diào)pH值至5. 0-5. 2 ；(6)稱量配方用量前列地爾原料藥，用1 80(w/v)藥用注射劑級(jí)無(wú)水乙醇將其溶解后，攪拌下滴加加入至上述藥液中，攪拌均勻，溶解完全；將C0MPACT-200型過(guò)濾器串連安裝好，用0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾過(guò)完畢，送樣檢測(cè)前列地爾中間產(chǎn)品含量，前列地爾加入無(wú)水乙醇后至檢測(cè)完畢的配液的時(shí)間不能超過(guò)1. 5小時(shí)；(7)灌裝、半加塞生產(chǎn)前將硅膠灌液管、灌液針用配制好的2% NaOH溶液浸泡30分鐘后用注射用水沖洗干凈，然后用滅菌袋包好，放入濕熱滅菌柜中于121°C滅菌30分鐘；規(guī)定裝量80μ g為 1. 2ml/支、100 μ g/支規(guī)格的為1. 20ml/支，200 μ g/支規(guī)格的為2. 4ml，正式灌裝前調(diào)好灌裝體積(稱重法)，灌裝過(guò)程中每10分鐘測(cè)定一次裝量差異；灌裝好的西林瓶經(jīng)過(guò)機(jī)器自動(dòng)半加塞后進(jìn)入平盤(pán)內(nèi)；將平盤(pán)沿百級(jí)通道送入凍干機(jī)組的凍干箱內(nèi)；整個(gè)灌裝時(shí)間不能超過(guò)4小時(shí)；(8)凍干3灌裝好的西林瓶都進(jìn)入凍干箱內(nèi)，開(kāi)冷凍干燥機(jī)冷凍，當(dāng)制品溫度達(dá)到預(yù)凍溫度_35°C 以下，保溫時(shí)間達(dá)到2小時(shí)，對(duì)捕水器進(jìn)行預(yù)冷，待到“捕水器”溫度達(dá)到-50°C，維持30分鐘。對(duì)系統(tǒng)抽真空，當(dāng)冷凍干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到10 以下時(shí)，開(kāi)始加熱升華，升華過(guò)程中， 每1小時(shí)隔板升溫2V，升溫至36°C，并保持系統(tǒng)真空度不高于20 ；當(dāng)制品溫度達(dá)到36°C 且冷凍干燥箱內(nèi)達(dá)到極限真空(小于2.0Pa)6小時(shí)后，水分殘留小于1%，升華結(jié)束。真空下壓塞，使西林瓶?jī)?nèi)藥物及輔料在真空狀態(tài)下，不被氧氣，不被水分、細(xì)菌破壞，凍干周期 20-26小時(shí)；(9)軋蓋打開(kāi)冷凍干燥箱門(mén)(此時(shí)凍干箱內(nèi)壓與外壓一致)，從冷凍干燥箱中取出已壓塞的注射用前列地爾中間產(chǎn)品，放入傳遞柜中，關(guān)閉傳遞柜門(mén)，打開(kāi)軋蓋室內(nèi)的傳遞柜門(mén)，取出注射用前列地爾中間產(chǎn)品。把鋁塑蓋加入料斗里，將前列地爾凍干中間產(chǎn)品裝滿送瓶盤(pán)，鋁塑蓋充滿軌道，開(kāi)始軋蓋；軋蓋過(guò)程中每5分鐘檢查一次軋蓋是否軋緊，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；(10)取(6)步制得的藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中，放入冷凍干燥箱中冷凍干燥，達(dá)水分殘留小于后出箱，將冷凍干燥固體無(wú)菌粉碎至60-80目，再按常法，配加其它輔料或溶液，按藥劑學(xué)允許的前列地爾組合藥物的劑量，按常法操作可制成前列地爾組合藥物的口服制劑，或噴霧劑，或拴劑、或灌腸劑。
2.依權(quán)利要求1所述的制備前列地爾組合藥物，其特征是，將滅菌和濾過(guò)后的 200C 士 2°C右旋糖酐40與2-羥丙基- β -環(huán)糊精重量比12-18 1混合物混合物溶液放入料桶中，加入滅菌磷酸鹽緩沖液，調(diào)至輔料液重量等于配方中磷酸鹽緩沖液、右旋糖酐40 與2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比12-18 1混合物、賴氨匹林和水楊酸鈉四者重量之和；活性炭用量是右旋糖酐40重量的10%以上。
3.依權(quán)利要求1所述的前列地爾組合藥物，同時(shí)測(cè)定前列地爾、前列腺素A1和前列腺素B1三者含量的色譜條件色譜柱用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑(4. 6mmX250mm, 5 μ m)；乙腈-0. 02mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH4. 9)體積比40 60混合液(混合后pH5. 1) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm ；柱溫30-35 °C，流速為0. 5ml/min，或1. Oml/min，進(jìn)樣量為 20 μ 1，或10 μ 1，前列地爾峰與前列腺素A1峰的分離度大于4. 0，其特征是，流速為0. 5ml/ min時(shí)，前列地爾峰保留時(shí)間為11. 220min,前列腺素A1和前列腺素B1含量在0. Ol %以下， 在前列地爾峰后面無(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰是本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰，這三個(gè)特征峰的保留時(shí)間分別為5. 396min，7. 248min,8. ^7min，這三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰；把流速改為1. Oml/min，進(jìn)樣量為10 μ 1，其他色譜條件及操作參數(shù)不變，前列地爾峰保留時(shí)間為5. 887min,前列腺素A1和前列腺素B1含量在0. Ol %以下，在前列地爾峰后面無(wú)這兩個(gè)雜質(zhì)的峰，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰為本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰，這三個(gè)輔料的特征峰的保留時(shí)間分別為2. 735min,3. 765min,4. 319min，三個(gè)輔料的特征峰前面的峰為溶劑和輔料重疊峰。
4.依權(quán)利要求1所述的前列地爾組合藥物，其特征是，用于治療和預(yù)防冠心病和心肌梗塞、腦梗塞、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化癥、脈管炎、腫瘤、肝炎、糖尿病血管病變及腎功能不全、支氣管哮喘、胰腺炎、胃潰瘍、椎底供血不足等病。
全文摘要
本發(fā)明一種前列地爾組合藥物，包含高純度前列地爾和賴氨匹林∶水楊酸鈉重量比為90-95∶5-10混合物，包含組合藥物的各組份原料的重量比；本發(fā)明還提供所述前列地爾組合藥物的制備方法及其質(zhì)量控制；按藥劑學(xué)允許的前列地爾組合藥物的劑量，可制成前列地爾組合藥物的凍干針劑、或口服制劑，或噴霧劑，或拴劑、或灌腸劑；本發(fā)明公開(kāi)了測(cè)定前列地爾、前列腺素A1和前列腺素B1三者含量的色譜條件，在前列地爾峰前面的三個(gè)峰是本發(fā)明的前列地爾組合藥物輔料的特征峰，所述的前列地爾組合藥物，用于治療和預(yù)防冠心病和心肌梗塞、腦梗塞、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化癥、脈管炎、腫瘤、肝炎、糖尿病血管病變及腎功能不全、支氣管哮喘、胰腺炎、胃潰瘍、椎底供血不足等病。
文檔編號(hào)A61K47/16GK102335179SQ20111014786
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者蔡海德 申請(qǐng)人:蔡海德