專利名稱：用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法。
背景技術(shù)：
骨髓增生異常綜合征(脊髓發(fā)育不良綜合征，MDS)是指不同組的克隆造血干細(xì)胞疾病，特點(diǎn)在于，無效造血(血細(xì)胞生成)，其涉及一種或多種細(xì)胞譜系(紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板)，以及轉(zhuǎn)化成急性髓性白血病(AML)的可變風(fēng)險(xiǎn)。這種綜合征隨著年齡的增長變得越來越常見。據(jù)估計(jì)，在全世界，MDS影響大約300，000人。按照美國癌癥協(xié)會(huì)，僅在美國每年就診斷出10，000至20，000個(gè)MDS的新病例。利用目前療法的存活率從6個(gè)月到6年的范圍，其中患者經(jīng)常需要輸血以控制他們的疾病。目前，存在三種由美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療MDS的藥物。來那度胺(Lenalidomide)被指定用于治療具有del (5q)(缺失(5q))和更低風(fēng)險(xiǎn)疾病的輸血依賴性MDS患者，而氮胞苷和地西他濱被批準(zhǔn)用于所有類別。除了 del(5q)患者之外，反應(yīng)率為大約50%，這強(qiáng)調(diào)了需要臨床試驗(yàn)新的制劑。在美國專利號(hào)5，763，570中披露了 featiostat及其鹽。featiostat具有這樣的IUPAC化學(xué)名稱(2S)-2-氨基-5-[[(2R)-3-芐基硫烷基-1-[[(1R)_2-乙氧基-2-氧代-1-苯乙基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-5-氧代戊酸乙酯。Ezatiostat的鹽的一個(gè)實(shí)例是鹽酸鹽，ezatiostat鹽酸鹽(USAN)，其分子量為 566. 1、商標(biāo)為Telintra 、以及CAS登記號(hào)為沘6942-97_0。2011年3月4日提交的美國專利申請(qǐng)?zhí)?3/041，136描述了的ezatiostat鹽酸鹽的非溶劑化物(ansolvate)和多晶型物。在使用脂質(zhì)體配方的I-IIa期研究(美國專利號(hào)7，029，695)中，如在2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract#2250)上禾口由 Raza等人在 Journal of Hematology & Oncology, 2 :20(2009年 5 月 13 日在線公布)中所報(bào)道的；以及在使用片劑劑型的I期研究中，如在2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract#1454)上和由 Raza 等人在 Blood，113 :6533-6540 (2009 年 4 月 27 日在線預(yù)先公布)中所報(bào)道的，和在由Quddus等人在Journal of Hematology & Oncology, 3 :16(2010年4月23日在線公布)中的單患者病例報(bào)告中，已評(píng)價(jià)了 featiostat鹽酸鹽對(duì)MDS的治療。將本申請(qǐng)中提及的每個(gè)專利、專利申請(qǐng)、以及出版物的全部披露內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本申請(qǐng)中。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于在患者中治療MDS的方法，所述方法包括給予患者相當(dāng)于可達(dá)約2克(g)/天ezatiostat鹽酸鹽的治療有效量的ezatiostat或其鹽，時(shí)間為至少2周。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，ezatiostat或其鹽的劑量是可達(dá)約1克ezatiostat鹽酸鹽的治療有效量(或相當(dāng)量)，每天給予兩次(1天2次(b. i. d.))。在一個(gè)實(shí)施方式中，口服給予ezatiostat或其鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，使用相當(dāng)于可達(dá)約2克/天ezatiostat鹽酸鹽的 ezatiostat或其鹽治療患者三周，接著是一周中斷，沒有進(jìn)行ezatiostat治療。在第四周以后，必要時(shí)，可以重復(fù)該方案。優(yōu)選地，每天給予ezatiostat或其鹽兩次，例如以相同劑量。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療有效量的ezatiostat或其鹽在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的口服藥物中的應(yīng)用，所述ezatiostat或其鹽相當(dāng)于可達(dá)約2克 ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為至少兩周。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，連續(xù)使用相當(dāng)于可達(dá)約2克/天ezatiostat鹽酸鹽的治療有效量的ezatiostat或其鹽來治療患者，優(yōu)選每天兩次以分開的劑量給予。設(shè)想，在此實(shí)施方式中，ezatiostat或其鹽的治療有效量可以小于當(dāng)在治療方案中存在一周中斷時(shí)的治療有效量。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以作為片劑劑型來給予ezatiostat或其鹽。這樣的片劑劑型披露在2011年3月四日提交的題為“TABLETF0RMULATI0N OF EZATIOSTAT”的美國專利申請(qǐng)?zhí)?3/075，116中，將其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。在下文中進(jìn)一步描述本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方式。
具體實(shí)施例方式根據(jù)上述，本發(fā)明涉及使用ezatiostat或其鹽來治療MDS的治療方案。然而，在詳細(xì)描述本發(fā)明以前，將定義下列術(shù)語。必須指出的是，如在本文和在所附權(quán)利要求中所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”、以及“該”包括復(fù)數(shù)對(duì)象。因此，例如，提及“藥用賦形劑” 包括多種藥用賦形劑。術(shù)語“包括”或“包含”是指，組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其它要素。 當(dāng)用來定義組合物和方法時(shí)，“基本上由…組成”是指對(duì)于出于規(guī)定目的的組合排除了任何實(shí)質(zhì)重要的其它要素。因此，基本上由如本文限定的要素組成的組合物將不會(huì)排除并不顯著影響所要求發(fā)明的基本和新的特性的其它材料或步驟。“由…組成”是指排除多于痕量要素的其它組分和基本方法步驟。由這些過渡術(shù)語中的每一個(gè)限定的實(shí)施方式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如在本文中所使用的，術(shù)語“治療”或“處理”是指在患者中對(duì)MDS的任何治療，所述治療產(chǎn)生下列中的一種或多種 抑制疾病或病癥，即，阻止或抑制癥狀的發(fā)展(例如，需要輸血、異常血球計(jì)數(shù)等)；和/或 緩解疾病或病癥，S卩，引起癥狀消退。如在本文中所使用的，術(shù)語“患者”是指哺乳動(dòng)物并且包括人類和非人哺乳動(dòng)物。當(dāng)在數(shù)字標(biāo)識(shí)例如溫度、時(shí)間、量、以及濃度(包括范圍)之前使用時(shí)，術(shù)語“約”是指近似值，所述近似值可以變化(+)或(_) 15^^10^^5%或1%。術(shù)語“治療有效量”是指ezatiostat或其鹽的這樣的量，當(dāng)給予需要上述治療的受試者時(shí)，所述量是足以實(shí)施治療的量(如本文所定義的)。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療有效量將是與每天給予的可達(dá)約2克/天的ezatiostat鹽酸鹽相當(dāng)?shù)膃zatiostat或其鹽。優(yōu)選地，以2克/天的量給予ezatiostat或其鹽，以及更優(yōu)選地以相等的1克劑量每天給予兩次。當(dāng)治療方案是給予ezatiostat或其鹽3周，接著一周沒有給予藥物時(shí)，這樣的治療有效量是特別相關(guān)的。然而，可以設(shè)想，在連續(xù)給予中使用的治療有效量可以低于在三周治療周期接著一周沒有給予期間所使用的量。雖然每天給予兩次是優(yōu)選的，但設(shè)想，可以采用，每天給予一次或每天給予3次。 在前者情況下，每天給予一次可以有助于使患者順從；而在后一種情況下，較小的片劑可以用于那些難以吞咽較大片劑的患者。應(yīng)當(dāng)明了，本發(fā)明并不限于所描述的特定實(shí)施方式，因而，當(dāng)然可以發(fā)生變化。還應(yīng)當(dāng)明了，本文使用的術(shù)語僅是出于描述特定實(shí)施方式的目的，而并不旨在進(jìn)行限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求來限定。本發(fā)明的方法在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于在需要其的患者中治療MDS的方法， 所述方法包括口服給予患者相當(dāng)于可達(dá)約2克/天ezatiostat鹽酸鹽的治療有效量的 ezatiostat或其鹽，時(shí)間為至少2周。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，ezatiostat或其鹽的劑量是可達(dá)約1克ezatiostat鹽酸鹽(或相當(dāng)量)的治療有效量，每天給予兩次。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，以1克劑量給予ezatiostat或其鹽，每天兩次，時(shí)間為三周，接著中斷1周。在中斷以后，必要時(shí)，可以重復(fù)該方案。該方案可以稱作“三周方宏”木。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，連續(xù)使用相當(dāng)于可達(dá)約2克/天ezatiostat鹽酸鹽的治療有效量的ezatiostat或其鹽來治療患者，優(yōu)選以兩個(gè)分開的劑量，時(shí)間為至少兩周。在此實(shí)施方式中，可以給予ezatiostat或其鹽，只要患者需要并可以耐受這樣的治療。 可以設(shè)想，在此實(shí)施方式中，ezatiostat或其鹽的治療有效量可以小于當(dāng)在治療方案中存在中斷時(shí)的治療有效量。該方案可以稱作“連續(xù)方案”。使用ezatiostat或其鹽進(jìn)行的治療可以涉及本文描述的一種劑量方案或兩種或更多種劑量方案的組合。下列是ezatiostat鹽酸鹽的示例性劑量方案 每天給予1克ezatiostat鹽酸鹽(或相當(dāng)量的ezatiostat或另一種鹽)兩次， 時(shí)間為3周，合計(jì)總劑量為42克，接著一周沒有給予ezatiostat或鹽； 連續(xù)每天給予1克ezatiostat鹽酸鹽(或相當(dāng)量的ezatiostat或另一種鹽) 兩次，直到主治醫(yī)師認(rèn)為，患者適合于被停止給藥； 以一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)分開的劑量給予治療有效量的可達(dá)2克ezatiostat鹽酸鹽(或相當(dāng)量的ezatiostat或另一種鹽)/天，時(shí)間為3周，接著一周沒有給予ezatiostat 或鹽；和/或·以一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)分開的劑量連續(xù)給予治療有效量的可達(dá)2克ezatiostat 鹽酸鹽(或相當(dāng)量的ezatiostat或另一種鹽)/天，直到主治醫(yī)師認(rèn)為患者適合于被停止給藥。可以用等效量(就ezatiostat含量而言)的ezatiostat本身或ezatiostat的另一種鹽來代替在上述劑量中的featiostat鹽酸鹽。在上述治療方案中，可以作為片劑來遞送ezatiostat或其鹽。這樣的片劑劑型的實(shí)例披露在2011年3月四日提交的題為“TABLETFORMULATION OF EZATIOSTAT”的美國專利申請(qǐng)?zhí)?3/075，116中，將其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。當(dāng)每天給予ezatiostat或其鹽兩次時(shí)，優(yōu)選的是，在第一劑量與第二劑量之間的間隔為約6至14個(gè)小時(shí)，以及更優(yōu)選在約8至14個(gè)小時(shí)之間。實(shí)施例通過參照以下實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說會(huì)顯而易見的是，可以對(duì)材料和方法進(jìn)行許多改進(jìn)而不偏離本發(fā)明的范圍。隨機(jī)選擇87位患者并在23個(gè)研究場所進(jìn)行治療。在14位患者中給予初始劑量以后，選擇兩個(gè)劑量水平用于進(jìn)一步的研究。隨后，以每日3克來治療37位患者，時(shí)間為兩周，接著一周休息期，而以每日2克來治療36位患者，時(shí)間為三周，接著一周休息期。匯集這73位患者的數(shù)據(jù)，用于此初步分析。中值年齡是72歲，其中國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)的患者群體分布為低風(fēng)險(xiǎn)(23 位患者，32%)以及中等-1風(fēng)險(xiǎn)(50位患者，68%)。患者已接受中值(中位數(shù)，中位數(shù)選擇法，median)的三種先前的MDS療法，包括34位患者(47% )使用先前的Revlimid (來那度胺)以及觀位患者(38% )使用先前的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DMTI)[阿扎胞苷、地西他濱]。在初步分析時(shí)，為了繼續(xù)獲得臨床受益，8位患者仍然在進(jìn)行治療。總血液改進(jìn)-紅細(xì)胞系(HI-E)率為22%，60位可評(píng)估患者中有13位(95% Cl，12. 1_；34. 2)。HI-E 反應(yīng)的中值持續(xù)時(shí)間(中位數(shù)持續(xù)時(shí)間，median duration)是46周(范圍為2_51)。在反應(yīng)者中，中值血紅蛋白水平增加2. 0克/dL。38位紅細(xì)胞(RBC)輸血依賴性患者中的11位 (29%)具有臨床顯著的RBC輸血減少(減少4U/8周，IWG 2006)，其中4位患者(11%)達(dá)到不依賴于RBC輸血，而3位患者繼續(xù)進(jìn)行治療。此外，一位患者在停止治療以后持續(xù)完全緩解多于 12 個(gè)月(Quddus et. al.，J. Hem. and One. Apr. 2010,3 :15)。Telintra 繼續(xù)說明了多譜系血液改善。在20位患者中的3位中觀測到15%的血液改善-中性白細(xì)胞(HI-N)率(95% Cl，3. 2-37. 9)，以及在19位患者中的2位中雙譜系 HI 率(HI-E 和 HI-N) % 11% (95% Cl, 1. 3-33. 1)。存在三個(gè)細(xì)胞發(fā)生完全反應(yīng)，一個(gè)在具有45X，-Y[4],46, XY[16]異常細(xì)胞遺傳學(xué)的患者中，所述異常細(xì)胞遺傳學(xué)在4個(gè)周期的治療以后被轉(zhuǎn)變?yōu)檎?。在此研究中登記的具有del 5q陰性(minus)的四位患者中，兩位具有完全細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，包括先前的 Revlimid 療法失效的一位。計(jì)劃的邏輯回歸分析用于評(píng)價(jià)所有已知的預(yù)后特性以便確定那些對(duì)Telintra 具有增加的HI-E反應(yīng)可能性的患者。先前的DMTI治療預(yù)測對(duì)Telintra 的HI-E反應(yīng)的幾率下降到五分之一(P = 0. 023)。觀測先前的Revlimid 治療以增強(qiáng)對(duì)Telintra 的HI-E反應(yīng)。·在具有先前的Revlimid 治療、但沒有先前的DMTI治療的患者中，存在40% HI-E率(15位患者中有6位，95% Cl，16. 3% -67. 7% )0在此患者組中，11位患者中的5 位(45%)實(shí)現(xiàn)了顯著的RBC輸血減少，其中那些患者中的3位(27%)實(shí)現(xiàn)不依賴于輸血。
在不具有先前的Revlimid 治療和不具有先前的DMTI治療的患者中，存在 HI-E率(23位患者中有6位，95% Cl,10. 2% -48. 4% ) 0在此組中，11位患者中的5位 (45% )實(shí)現(xiàn)顯著的RBC輸血減少?！ぴ诓痪哂邢惹暗腞evlimid 治療但接受先前的DMTI治療的患者中，存在0% HI-E 率(17 位患者中有 0 位，95% CI,0% -19. 5% )。已給予超過403個(gè)周期的T^elintra 治療。安全數(shù)據(jù)基于所有經(jīng)治療的患者。最常見的非血液學(xué)不良事件(AE)分別為1級(jí)和2級(jí)胃腸道(GI)不良事件，惡心(45%，16%)、 腹瀉(25%，7%)以及嘔吐(30%，12%)。3級(jí)事件是不常見的惡心(1%)、腹瀉(3%) 以及嘔吐)。先前的DMTI治療伴隨GI AE發(fā)生率的增加。Telintra 治療可能導(dǎo)致在患有MDS的患者中臨床顯著的血液改善并且可以為 RBC輸血提供一種備選方案。這些結(jié)果與在用Telintm 進(jìn)行的先前研究中所觀測到的效能水平是一致的，在MDS患者中檢測到第一 GST Pl-I酶抑制劑。下表總結(jié)了這種臨床研究的結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，給予2克ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為3周，以及給予3克 ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為2周，均在治療MDS中提供了療效。此外且意外地，數(shù)據(jù)表明，給予2克藥物/天，時(shí)間為3周，會(huì)產(chǎn)生46. 1周的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，而當(dāng)給予3克 ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為2周，則會(huì)產(chǎn)生18. 4周的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。表 1血液學(xué)改善-紅細(xì)胞系統(tǒng)(HI-E):反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間開劑量為 3，OOOmg/ 天(1. 5g b. i. d.)或 2，OOOmg/ 天(lg b. i. d.)(可評(píng)價(jià)群體的效能)
權(quán)利要求
1.治療有效量的ezatiostat或其鹽在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的口服藥物中的應(yīng)用，所述ezatiostat或其鹽相當(dāng)于可達(dá)約2克ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為至少兩周。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述ezatiostat或其鹽是ezatiostat鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，ezatiostat鹽酸鹽的所述治療有效量是2克/天。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中，所述ezatiostat鹽酸鹽以兩個(gè)分開的1克劑量/天給予。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，以在第一劑量以后的6至14個(gè)小時(shí)的間隔給予第二劑量。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述ezatiostat或其鹽以片劑形式給予。
7.ezatiostat或其鹽在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，所述 ezatiostat或其鹽相當(dāng)于1克劑量的ezatiostat鹽酸鹽，每天兩次，時(shí)間為三周，接著一周不給予ezatiostat或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，在第四周以后，重復(fù)給予所述ezatiostat或其
9.根據(jù)前述權(quán)利要求7-8中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述ezatiostat或其鹽以片劑形式給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供了治療有效量的ezatiostat或其鹽在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的口服藥物中的應(yīng)用，所述ezatiostat或其鹽相當(dāng)于可達(dá)約2克ezatiostat鹽酸鹽/天，時(shí)間為至少兩周。本發(fā)明還提供了ezatiostat或其鹽在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，所述ezatiostat或其鹽相當(dāng)于1克劑量的ezatiostat鹽酸鹽，每天兩次，時(shí)間為三周，接著一周不給予ezatiostat或其鹽。治療可能導(dǎo)致在患有MDS的患者中臨床顯著的血液改善并且可以為RBC輸血提供一種備選方案。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102327599SQ20111014971
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者蓋爾·L·布朗 申請(qǐng)人:泰立克公司