專利名稱：阿托伐他汀鈣的ky晶型及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿托伐他汀鈣(Atorvastatin)的晶型、其制備方法和含有這些晶型的抗高血脂藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣可有效地用作酶3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 抑制劑，因此該物質(zhì)可用作降血脂藥和降血膽固醇藥(hypocholesterolemicagent)。阿托伐他汀鈣為有結(jié)晶水形態(tài)和無結(jié)晶水形態(tài)，其有結(jié)晶水結(jié)構(gòu)式如下阿托伐他汀鈣可有效地用作酶3-甲基戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 抑制劑，因此該物質(zhì)可用作降血脂藥和降血膽固醇藥(hypocholesterolemicagent)。美國專禾IjM 5, 273, 995 ；5, 003, 080 ；5, 097, 045 ；5, 103, 024 ；5, 124, 482 ； 5，149，837 ；5，155，251 ；5，216，174 ；5，245，047 ；5，248，793 ；5，280，126 ；5，397，792 ；和 5，342，952揭示了各種制備阿托伐他汀鈣及其中間體的方法。在下列專利中也報(bào)道了一些制備阿托伐他汀鈣各種晶型的制備方法美國專利第6，528，660 ；6, 613，916 ；6, 646，133 和 2002/183378 ；2003/109569 ；2004/063969 以及國際專利 W001/2899 ；W002/57228 ； W002/83637 ;W002/83638 和中國專利 1157374C ；1942939A ；101092385A ；101468963A ； 1487921A ；1260213C ； 1876629A 等。上述專利根據(jù)所采用方法的不同，可分為以下幾類1、濃縮法；2、反應(yīng)沉淀法；3、 噴霧法等。第一種方法是方法簡單，但阿托伐他汀鈣容易發(fā)泡，較難操作；第二種條件較難控制，重現(xiàn)性差；第三種方法操作簡單，但收率不高，高溫下容易破壞，雜質(zhì)增大。美國專利第5969156號(hào)公開了三種由發(fā)明人標(biāo)示為晶型I、II、IV的阿托伐他汀鈣多晶型物，中國專利CN1423634提供阿托伐他汀鈣的新晶型V，但是現(xiàn)有技術(shù)公開的晶型穩(wěn)定性不好，溶解度差，所以影響了藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿托伐他汀鈣的新晶型、其制備方法和含有這些晶型的藥物組合物，得到的全新的阿托伐他汀鈣的晶型，收率高，穩(wěn)定性好，溶解度佳，療效顯著提升，或者副作用明顯減少。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，采用如下技術(shù)方案
阿托伐他汀鈣的KY晶型，在使用Cu-K α輻射條件(λ= 1.54059Α)、在布拉格2Θ角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射具有如下特征峰，用晶面間距(d)表示為 16.88 A, 10.40 A,, 8.14 A, 4.76 A, 3.03 A;或該結(jié)晶在粉末的X射線衍射下在
(2 θ )5. 389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116° )；其結(jié)晶的差熱分析圖譜(DSC 圖) 在約 44. 0°C, 148. 6°C, 166. 8°C, 252. 9°C有特征吸熱峰。進(jìn)一步，本發(fā)明阿托伐他汀鈣的KY晶型，以KCl壓片法測紅外吸收光譜在約 617. 59CHT1 ；700. OScnT1 ；753. 76cm-1 ；844. 43cm-1 ；1111. 45cm_1 ；1158. 31cm_1 ；1223. 71cm_1 ； 1316. 70CHT1 ；1438. 96cm_1 ；1481. 23cm_1 ；1531. 57cm_1 ；1561. 60cm_1 ；1599. Ucnf1 ； 1651. 85CHT1 ；2364. 69cm_1 ；2956. OScnT1 ；3281. 21cm_1 處有吸收峰。本發(fā)明還提供一種制備阿托伐他汀鈣的KY晶型，簡單易行，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且生成晶型得率高，該制備方法包括如下步驟(1)將無結(jié)晶水物或含結(jié)晶水物的阿托伐他汀鈣溶解于丙酮、丁酮，或丙酮、丁酮和水的混合溶劑中，每g阿托伐他汀鈣的需要溶劑用量為5 50ml ；(2)加熱到40 65°C溶解后，在此溫度下加入乙醚或異丙醚，乙醚或異丙醚的用量為每Ig阿托伐他汀鈣加入20 IOOml乙醚或異丙醚，或冷卻到室溫后加入晶種；(3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-15 0°C，過濾，50°C干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其含有有效量的阿托伐他汀鈣的KY 晶型及至少一種藥學(xué)上可接受的載體?，F(xiàn)有市場的阿托伐他汀鈣為白色薄膜衣片，但是該藥物常引起胃腸道不適，還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。本發(fā)明阿托伐他汀鈣結(jié)晶具有確定的結(jié)構(gòu)，結(jié)晶形式非常穩(wěn)定，堆積密度性良好， 在40°C加速試驗(yàn)和50%濕度環(huán)境中密封保存半年以上，晶型基本不變，含量不降低，可在避光、陰涼和干燥條件下長期保存，適合用于制備口服給藥劑型，本發(fā)明所公開的含有阿托伐他汀鈣結(jié)晶的藥物組合物，其可以是片劑(如腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、劃痕片等)、硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。適合的藥學(xué)可上接受的載體可為淀粉、纖維素、滑石、 糖(乳糖、葡萄糖、蔗糖等)、糊精、碳酸鈣、氧化鎂、甘露醇、聚甲基丙烯酸脂、氯化鉀、氯化鈉、山梨醇、磷酸氫鈣、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、 羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、檸檬酸、硅酸鎂鋁等其中的一種或幾種。在最終的藥物組合物中，阿托伐他汀鈣結(jié)晶的含量為6% -8%，優(yōu)選7.0% -7.5%。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明阿托伐他汀鈣結(jié)晶制備方法工藝簡單，操作方便，收率較高，得到的阿托伐他汀鈣結(jié)晶穩(wěn)定性好，溶解度佳，制備的療效顯著提升，或者副作用明顯減少。


附圖1是本發(fā)明實(shí)施例1阿托伐他汀鈣結(jié)晶的粉末X-射線衍射光譜圖；附圖2是本發(fā)明實(shí)施例2阿托伐他汀鈣結(jié)晶的粉末X-射線衍射光譜附圖3是本發(fā)明實(shí)施例1阿托伐他汀鈣結(jié)晶的紅外吸收?qǐng)D譜；附圖4是本發(fā)明實(shí)施例2阿托伐他汀鈣結(jié)晶的的紅外吸收?qǐng)D譜；附圖5是本發(fā)明實(shí)施例1阿托伐他汀鈣結(jié)晶的的DSC和DTG圖譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但并不將本發(fā)明局限于這些具體實(shí)施方式
。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明涵蓋了權(quán)利要求書范圍內(nèi)所可能包括的所有備選方案、改進(jìn)方案和等效方案。實(shí)施例1在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 270ml丙酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1250ml乙醚，攪拌冷卻至室溫，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌，濾干，50°C 以下減壓干燥8小時(shí)得46. Ig Ky型的阿托伐他汀鈣，HPLC檢測純度為99. 75%。按本實(shí)施例所制備的阿托伐他汀鈣的X-衍射圖如圖1所示，圖3是本發(fā)明實(shí)施例 1阿托伐他汀鈣結(jié)晶的紅外吸收?qǐng)D譜。實(shí)施例2在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的IOOOml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 500ml丙酮，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入和300ml水。攪拌冷卻至20 30°C，加入2g上述實(shí)施例1所得到的晶種，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾， 濾餅用50ml水洗滌，濾干，濾餅在50°C以下減壓干燥12小時(shí)得47. 3g Ky型的阿托伐他汀鈣。按本實(shí)施例所制備的阿托伐他汀鈣的X-衍射圖如圖2所示。本實(shí)施例阿托伐他汀鈣結(jié)晶的的紅外吸收?qǐng)D譜見圖4。實(shí)施例3在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 300ml丙酮和50ml的水，加熱至50°C左右使溶解完全，攪拌冷卻至20 30°C，從滴液漏斗中滴加1500ml乙醚，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌， 濾干，濾餅在50°C以下減壓干燥8小時(shí)得46. 5gKy型的阿托伐他汀鈣。實(shí)施例4在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 400ml 丁酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1200ml乙醚，攪拌冷卻至室溫，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌，濾干，50°C 以下減壓干燥8小時(shí)得45. Og Ky型的阿托伐他汀鈣。實(shí)施例5在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的IOOOml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 600ml 丁酮，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入和300ml水。攪拌冷卻至20 30°C，加入2g上述實(shí)施例1所得到的晶種，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾， 濾餅用50ml水洗滌，濾干，濾餅在50°C以下減壓干燥12小時(shí)得46. 2g Ky型的阿托伐他汀鈣。
實(shí)施例6在帶有機(jī)械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內(nèi)加入50g阿托伐他汀鈣，然后加入 270ml丙酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1500ml異丙醚，攪拌冷卻至室溫，然后再冷卻至0°C以下攪拌結(jié)晶2小時(shí)。過濾，濾餅用50ml異丙醚洗滌，濾干， 500C以下減壓干燥8小時(shí)得46. Ig Ky型的阿托伐他汀鈣。實(shí)施例7取實(shí)施例1制備的結(jié)晶物粉末進(jìn)行X射線衍射圖譜測定，所述A晶型在使用 Cu-Ka輻射條件(1=1.54059人)、在布拉格2 0角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)如表1所示，其中21~討1^為2 0角，d為晶面間距，IAtl代表相對(duì)強(qiáng)度，以某一譜線下面積占最強(qiáng)譜線下面積的百分比表示。特征峰如附圖1所示，其特征峰用晶面間距d(四舍五入取百分位)表示為 16.88 A，10.40A,，8.14A，4.76A，3.03 A。表ι該晶型粉末χ射線衍射圖譜數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.阿托伐他汀鈣的KY晶型，其特征在于該結(jié)晶在粉末的X射線衍射具有如下特征峰用晶面間距⑷表示為16.88 A，10.40 A,, 8.14 A，4.76 A, 3.03 A;或該結(jié)晶在粉末的 X 射線衍射下在 O θ )5. 389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116° )；其結(jié)晶的差熱分析圖譜(DSC圖)在約44. 0°C, 148. 6°C, 166. 8°C, 252. 9°C有特征吸熱峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的KY晶型，其特征在于所述KY晶型紅外吸收光譜在約 617. 59CHT1 ；700. OScnT1 ；753. 76cm_1 ；844. 43cm_1 ；1111. 45cm_1 ；1158. 31cm_1 ； 1223. 71CHT1 ；1316. 70cm_1 ；1438. 96cm_1 ；1481. 23cm_1 ；1531. 57cm_1 ；1561. 60cm_1 ； 1599. 12CHT1 ；1651. 85cm_1 ；2364. 69cm_1 ；2956. OScnT1 ；3281. 21cm_1 處有吸收峰。
3.制備如權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的KY晶型，包括如下步驟(1)將無結(jié)晶水物或含結(jié)晶水物的阿托伐他汀鈣溶解于丙酮、丁酮，或丙酮、丁酮和水的混合溶劑中，每g阿托伐他汀鈣的需要溶劑用量為5 50ml ；(2)加熱到40 65°C溶解后，在此溫度下加入乙醚或異丙醚，乙醚或異丙醚的用量為每Ig阿托伐他汀鈣加入20 IOOml乙醚或異丙醚，或冷卻到室溫后加入晶種；(3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-15 0°C，過濾，50°C干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。
4.一種藥物組合物，其含有有效量的阿托伐他汀鈣的KY晶型及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型為片劑、 硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿托伐他汀鈣的新晶型KY晶型，該結(jié)晶在粉末的X射線衍射具有如下特征峰用晶面間距(d)表示為3.03；或該結(jié)晶在粉末的X射線衍射下在(2θ)5.389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116°)；其結(jié)晶的差熱分析圖譜(DSC圖)在約44.0℃，148.6℃，166.8℃，252.9℃有特征吸熱峰，本發(fā)明還涉及制備該晶型的方法和含有這些晶型的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102249978SQ201110154659
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者楊光新, 盛金火, 錢志英, 陳小紅 申請(qǐng)人:浙江金立源藥業(yè)有限公司