專利名稱：包含格雷類藥物和阿司匹林的口服腸溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的口服腸溶制劑，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、腦卒中、心肌梗死、缺血性疾病或心腦血管病，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病包括冠心病、腦卒中或周圍血管病，是導(dǎo)致人類死亡的主要病因。我國心血管疾病從1990年起持續(xù)為居民首位死亡原因，2008年《中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報》顯示,心血管疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)已占全國總死亡人數(shù)的40. 27%，尤其35 54歲青壯年死亡人數(shù)增加最為迅猛。1998年WHO全球健康報告顯示，若不加以控制，到2030年我 國冠心病患病率將比2000年增加3. 7倍。因此控制心血管疾病蔓延成為我國提高人民健康水平的重中之重(非專利文獻(xiàn))。20世紀(jì)60年代，藥理研究表明，阿司匹林持久性滅活C0X-1活性，抑制血小板功能，極低濃度(nmol/L)即可迅速達(dá)到抑制作用，即具有明確的抗凝血作用，從而可以作為預(yù)防血栓的藥物。阿司匹林是一種酸制劑，可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等，具體表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂，出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛等癥狀，長期服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危及生命。多數(shù)患者服中等劑量阿司匹林?jǐn)?shù)天，即見大便隱血試驗(yàn)陽性；長期服用潰瘍病發(fā)率高。阿司匹林能透過胃粘膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜層的保護(hù)作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細(xì)胞，致毛細(xì)血管破損而出血。近來發(fā)現(xiàn)前列腺素對于維護(hù)胃粘膜具有一定的作用，而阿司匹林已證明能阻止前列腺素的合成，使胃粘膜上皮脫落增加并超過更新速度，加重潰瘍的程度，使胃粘膜減少。目前國內(nèi)外已上市的阿司匹林口服腸溶制劑有阿司匹林腸溶片、阿司匹林維生素C腸溶片、阿司匹林腸溶緩釋片及阿司匹林維生素C腸溶膠囊等。無論大劑量還是小劑量阿司匹林制劑，長期使用時其主要副作用是對胃腸道的強(qiáng)烈刺激，誘發(fā)胃腸道不良反應(yīng)、胃潰瘍及消化道出血等；解決這一問題最普遍的辦法就是將其制成口服腸溶制劑。本發(fā)明所述的口服腸溶制劑是指藥物在酸性環(huán)境中2小時不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于PH6. 8左右的磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的腸道定位腸溶制齊U。一方面，由于腸溶制劑對pH的特殊要求，阿司匹林在胃中幾乎不會釋放，而在腸道內(nèi)定位釋放，避免阿司匹林對胃部的強(qiáng)烈刺激，獲得了意想不到的臨床治療效果；另一方面，由于對藥物進(jìn)行腸溶包衣，避免了光、濕度對藥物的影響，增加藥物的穩(wěn)定性。格雷類藥物屬血小板聚集抑制劑，是一種高選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗齊U。其作用機(jī)制是選擇性地抑制二磷酸腺苷與它的血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP Ilb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一個機(jī)制是還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集；它對血栓素A、前列環(huán)素合成及磷酸脂酶活性沒有影響。目前國內(nèi)外上市的格雷類藥物口服制劑有硫酸氫氯吡格雷片、氯吡格雷片、鹽酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、樹脂酸氯吡格雷片、鹽酸普拉格雷片、替格瑞洛片、鹽酸沙格雷酯片以及鹽酸阿那格雷片等。研究表明，阿司匹林和格雷類藥物組合成劑量固定配比的復(fù)方制劑，抗血小板活性顯著增強(qiáng)，有累加、協(xié)同或互補(bǔ)作用，可用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、腦卒中、心肌梗死、缺血性疾病、心血管或腦血管系統(tǒng)疾病。聯(lián)合用藥的益處在于不同作用機(jī)制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和相關(guān)疾病，有利于個體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對器官的保護(hù)。目前國內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療血小板聚集引起的疾病。硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，國外已經(jīng)上市，規(guī)格分別為75mg/75mg、 75mg/1OOmg>75mg/150mg和150mg/300mg,用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、支架植入、心肌梗死或溶栓。專利文獻(xiàn)I公開了具有蓋倫單位劑型并且同時含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。專利文獻(xiàn)2公開了涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式存在。專利文獻(xiàn)3公開了一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+) - (S-) - α - (2-氯苯基)-4，5，6，7_四氫噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其制備方法。專利文獻(xiàn)4涉及了氯吡格雷化合物以及在作為血小板凝聚抑制劑的應(yīng)用。專利文獻(xiàn)5涉及了阿司匹林的晶型和制備方法。專利文獻(xiàn)6公開了包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合物，其具改進(jìn)的氯吡格雷生物利用度。專利文獻(xiàn)7公開了一種復(fù)合制劑，其含有包含作為藥理學(xué)活性成分的阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的鹽的在先釋放隔室，和包含作為藥理學(xué)活性成分的氯吡格雷、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的延遲釋放隔室。專利文獻(xiàn)8公開了一種復(fù)方組合物的緩釋制劑，即阿司匹林與氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)方緩釋制劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和其他輔料組成。本發(fā)明所述的的口服腸溶制劑，每天口服給藥I 3次或隔天一次，每次I 4片或粒，優(yōu)選為每天I次或隔天一次，這樣患者使用非常方便，可有效地預(yù)防或治療患者心腦血管病，同時改善了患者服藥順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻(xiàn)中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中華內(nèi)科雜志編輯委員會.心血管疾病一級預(yù)防中國專家共識.中華內(nèi)科雜志，2010年2月，49(2)，174-185專利文獻(xiàn)I :中國專利CN1359294A、歐洲專利EP1178809A1專利文獻(xiàn)2 :中國專利CN1211922A、美國專利US5989578A專利文獻(xiàn)3 :中國專利CN1305483A、日本專利JP2002518399T專利文獻(xiàn)4 :歐洲專利EP99802A1、美國專利US4529596A
專利文獻(xiàn)5 :美國專利US2890240A、美國專利US3235583A專利文獻(xiàn)6 :中國專利CN101237868A專利文獻(xiàn)7 :中國專利CN101951896A專利文獻(xiàn)8 :中國專利CN101703513A

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的口服腸溶制劑，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；用于治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、腦卒中、心肌梗死、缺血性疾 病或心腦血管病。本發(fā)明所述的口服腸溶制劑，能避免阿司匹林對胃的強(qiáng)烈刺激而引起的胃腸道功能紊亂、惡心、嘔吐、胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成以及消化道出血等不良反應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的還在于提供所述的口服腸溶制劑在制備用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者下述疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用急性冠脈綜合征、心絞痛、心血管或腦血管系統(tǒng)疾病，如與動脈粥樣硬化或糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形、動脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、腦卒中、心肌梗死、缺血性疾病、局部缺血致癡呆、外周動脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動脈架橋時，或用于放療時減輕副作用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的一種口服腸溶制劑，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明所述的口服腸溶制劑選自腸溶片、腸溶膠囊、腸溶微丸膠囊、腸溶緩釋片、腸溶緩釋膠囊、腸溶控釋片或腸溶控釋膠囊；優(yōu)選為腸溶片、腸溶膠囊、腸溶微丸膠囊、腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊；更優(yōu)選腸溶片、腸溶膠囊或腸溶微丸膠囊。本發(fā)明所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物選自氯批格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奧扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依諾格雷(Flinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、煙格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、達(dá)美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、卩比嗎格雷(Pirmagrel)、羅拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；單位劑量為O. I lOOOmg，優(yōu)選為O. I 500mg，優(yōu)選為O. 5 300mg，更優(yōu)選為O. 5 150mgo格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物進(jìn)一步選自氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依諾格雷、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；優(yōu)選已經(jīng)上市的那些；更優(yōu)選為氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、鹽酸氯吡格雷、樹脂酸氯吡格雷、普拉格雷、鹽酸普拉格雷、馬來酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、沙格雷酯、鹽酸沙格雷酯、奧扎格雷、奧扎格雷鈉、鹽酸奧扎格雷、奧扎格雷酯、鳥氨酸奧扎格雷、賴氨酸奧扎格雷、奧扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、鹽酸阿那格雷、噻氯匹定、鹽酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四鈉；更優(yōu)選為氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、鹽酸氯吡格雷、樹脂酸氯吡格雷、普拉格雷、鹽酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、鹽酸沙格雷酯、奧扎格雷或鹽酸阿那格雷；更優(yōu)選為硫酸氫氯吡格雷。格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左 旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻(xiàn)EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872A1、CN1217186A、JP6041139A, EP0542411A2、CN1074446A、 EP0542411A2、 JP6041139A、 US5288726A、 US4485258、 JP58032847A,JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、 US3932407、 USRE31617、 US4146718、 CN1738623A、 CN101463035A、CN101558071A、CN101558048A、W00034283AU EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、W00192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、 US4051141A、 US4127580A、 US5721219A、 CN1119869A、 W09418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A 所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯或其衍生物。一方面，基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是所述的無毒的鹽包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、結(jié)晶、部分結(jié)晶、非晶形形式或多晶形式、溶劑合物或水合物。本發(fā)明所述的阿司匹林單位劑量為37. 5 325mg，優(yōu)選為75 325mg，優(yōu)選為75 300mg，優(yōu)選為 75 200mg，優(yōu)選為 75 150mg，更優(yōu)選為 37. 5mg、75mg、81mg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg 或 325mg,更優(yōu)選為 75mg、81mg、IOOmg> 150mg、200mg 或 300mg ；阿司匹林的化學(xué)名稱為2-(乙酰氧基)苯甲酸，英文名稱為Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式為C9H804,分子量為180. 16,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種口服腸溶制劑，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.如權(quán)利要求I所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和阿司匹林的重量比為0.00025 20 I。
3.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為37. 5 300mg的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽按氯吡格雷計算和阿司匹林的重量比為O. 11 8 I。
5.如權(quán)利要求3、4任一項(xiàng)所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為硫酸氫氯吡格雷。
6.如權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為硫酸氫氯吡格雷，且硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林選自下述固定劑量的組合 硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林150mg ;硫酸氫氯批格雷50mg和阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林150mg ;硫酸氫氯批格雷75mg和阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林150mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林200mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林150mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林200mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和阿司匹林325mg ； 其中所述的硫酸氫氯吡格雷的重量按氯吡格雷計算。
7.如權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的口服腸溶制劑，其特征在于，所述的口服腸溶制劑選自腸溶片、腸溶膠囊、腸溶微丸膠囊、腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的口服腸溶制劑，它由0.1～1000mg的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的格雷類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物，優(yōu)選為硫酸氫氯吡格雷；用于治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、腦卒中、心肌梗死或心腦血管病。本發(fā)明所述的口服腸溶制劑，能避免阿司匹林對胃的強(qiáng)烈刺激而引起的胃腸道功能紊亂、惡心、嘔吐、胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成以及消化道出血等不良反應(yīng)。
文檔編號A61K31/4365GK102813664SQ201110156668
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月12日
發(fā)明者王定豪 申請人:王定豪