專利名稱：法羅培南鈉舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥物，具體地說，提供一種用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的法羅培南鈉/舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥物。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
碳青霉烯抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強(qiáng)的一類抗生素，但隨著碳青霉烯類的廣泛使用，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌的耐藥率逐年增高。而一旦對(duì)碳青霉烯類耐藥，就意味著現(xiàn)有常用廣譜抗菌藥物對(duì)其多無療效。鮑曼不動(dòng)桿菌(AcinetcAacter baumanii)是非發(fā)酵革蘭陰性菌，廣泛分布于自然界和醫(yī)院環(huán)境中，是條件致病菌。臨床標(biāo)本中分離到的不動(dòng)桿菌絕大數(shù)為鮑曼不動(dòng)桿菌，其它菌種引起的感染比較少見。鑒定鮑曼不動(dòng)桿菌16sRNA，23sRNA，51-like-0XA。近年來，由鮑曼不動(dòng)桿菌引發(fā)的院內(nèi)感染逐年增高，多個(gè)國家相繼報(bào)道了多起由其引發(fā)的醫(yī)院感染暴發(fā)流行，引起世界性的廣泛關(guān)注。鮑曼不動(dòng)桿菌可以引起呼吸相關(guān)性肺炎、敗血癥、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎等嚴(yán)重的、甚至致死性的感染，在院內(nèi)感染致病菌中的比例增長較快，臨床上對(duì)耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌沒有特異性治療藥物。在對(duì)全美2005-2007年三年的細(xì)菌耐藥監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌在這三年中對(duì)各抗菌藥物的敏感性較為穩(wěn)定，唯有對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性逐年有下降趨勢，而且耐藥、多重耐藥率是不斷在上升，其占全部臨床分離的鮑曼不動(dòng)桿菌比例由6. 3%升至30. 8%。碳青霉烯類藥物是治療鮑曼不動(dòng)桿菌重癥感染的首選藥物，但近年來碳青霉烯多重耐藥菌株在世界各地陸續(xù)出現(xiàn)，從西班牙到挪威，出現(xiàn)了令人擔(dān)憂的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌“入侵” 現(xiàn)象，在駐阿富汗和伊拉克美軍和英軍的外傷士兵中流行，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，伊拉克美軍帶回的鮑曼不動(dòng)桿菌在美國流行。法羅培南鈉，英文名=Faropenemsodium，化學(xué)名稱(5R，6S) _6_[ (IR) 羥乙基]-7-氧化-3- [ (2R) -2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽。法羅培南鈉是臨床上一種青霉烯類抗生素。舒巴坦鈉(sulkictam)，又名青霉烷砜、青霉砜、舒巴克坦鈉?；瘜W(xué)名(2S，5R)_3， 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸鈉-4，4-二氧化物。舒巴坦鈉為不可逆的競爭性內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。與所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的競爭性抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一在于提供一種法羅培南與舒巴坦的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥物，其包括法羅培南或其可藥用鹽或其溶劑合物以及舒巴坦或其可藥用鹽或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體。
作為優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥物，其特征在于該聯(lián)合用藥物包括含有法羅培南鈉和舒巴坦鈉以及任選地聯(lián)合一種或多種可藥用載體的藥物組合物。上述所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于法羅培南鈉和舒巴坦鈉的重量比為 1 0.25 1 12，優(yōu)選 1 4 1 12，更優(yōu)選地為 1 0. 25，1 1，1 2，1 4，1 8 或者1 12。作為本發(fā)明另一目的，提供了法羅培南鈉和舒巴坦鈉聯(lián)合用藥物的用途。具體地說法羅培南或其可藥用鹽或其溶劑合物以及舒巴坦或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。作為優(yōu)選地，法羅培南鈉和舒巴坦鈉在制備治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。具體地說，法羅培南鈉在制備用于與舒巴坦鈉一起給藥以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。具體地說，舒巴坦鈉在制備用于與法羅培南鈉一起給藥以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。優(yōu)選地，上述所述的用途，其中法羅培南鈉和舒巴坦鈉的重量比為1 0.25 1 12，優(yōu)選 1 4 1 12，更優(yōu)選地為 1 0. 25，1 1，1 2，1 4，1 8 或者 1 12。上述所述的用途，其中所述的鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病選自呼吸相關(guān)性肺炎、敗血癥、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎等。作為本發(fā)明又一發(fā)明目的，提供一種包含用于給予計(jì)量的單位劑量的用具的患者用藥包，該患者用藥包包括法羅培南鈉和舒巴坦鈉以及幫助使用本發(fā)明上述所述的聯(lián)合用藥物的用具。本發(fā)明令人意外地研究發(fā)現(xiàn)，法羅培南鈉與舒巴坦鈉聯(lián)合用藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染性疾病具有協(xié)同和累加抗菌作用，特別是對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌株也具有很好的協(xié)同和累加抗菌作用，可用來治愈臨床上由于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的臨床感
^fe ο本發(fā)明實(shí)施例實(shí)驗(yàn)使用了從門診分離鑒定的109株耐亞胺培南菌株全部攜帶 Waw^51基因，blaoXa-51組基因是鮑曼不動(dòng)桿菌染色體天然固有的基因，細(xì)菌表現(xiàn)為對(duì) β -內(nèi)酰胺類抗生素的敏感。實(shí)驗(yàn)的鮑曼不動(dòng)桿菌不但對(duì)亞胺培南耐藥，同時(shí)也選擇了同時(shí)對(duì)法羅培南鈉、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦 (1 1)、環(huán)丙沙星耐藥，在這些耐藥菌株上使用法羅培南鈉/舒巴坦鈉組合物。通過對(duì)6 種不同濃度質(zhì)量比(1 0. 25，1 1，1 2，1 4，1 8，1 12)的體外抗菌作用研究顯示，法羅培南鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合用藥可以顯著提高對(duì)耐亞胺培南菌株全部攜帶blaraA_51基因的鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性，有明確的而強(qiáng)的抗菌活性。法羅培南鈉與舒巴坦鈉的不同配比均有較強(qiáng)的殺菌作用，1 0.25到1 12的配比對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌作用均顯著優(yōu)于法羅培南鈉的單獨(dú)用藥。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，法羅培南鈉/舒巴坦鈉1 0.25-1 12均比法羅培南鈉單藥有更強(qiáng)的體外抗菌作用。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并對(duì)本發(fā)明保護(hù)內(nèi)容或范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例1 法羅培南鈉/舒巴坦鈉體外抗菌作用研究一、材料與方法1.試驗(yàn)藥品(1)法羅培南鈉(Faropenem)浙江京新藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)DK67-1012281，含量 91. 6% .(2)舒巴坦鈉(Sulkictam sodium SBT)批號(hào)0430-200002，購自中國藥品生物制
品檢定所。以下比例配比以重量計(jì)算，其中法羅培南鈉重量以法羅培南鈉折干折純計(jì)算，舒巴坦鈉重量以舒巴坦鈉折干折純按舒巴坦計(jì)算。2.試驗(yàn)配比(1)法羅培南鈉(2)舒巴坦鈉(3)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(10. 25)
(4)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(11)
(5)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(12)
(6)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(14)
(7)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(18)
(8)法羅培南鈉—舒巴坦鈉(112)3.試驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)使用了從門診分離鑒定的109株耐亞胺培南菌株全部攜帶blaraA_51基因， blaoxa-51組基因是鮑曼不動(dòng)桿菌染色體天然固有的基因，細(xì)菌表現(xiàn)為對(duì)β _內(nèi)酰胺類抗生素的敏感。此109株的鮑曼桿菌同時(shí)對(duì)法羅培南鈉、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦 (1 1)、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦(1 1)、環(huán)丙沙星也耐藥，屬于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，質(zhì)控菌為大腸埃希菌ATCC25922及銅綠假單胞菌ATCC27853。菌株購自中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院。4.試劑與儀器M-H肉湯和M-H瓊脂(法國生物梅里埃公司)Jaq DNA聚合酶、dNIPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒溫箱(重慶四達(dá)公司)、脈沖場凝膠電泳儀(Biorad公司)；凝膠成像系統(tǒng)(基因公司)、比濁儀(法國生物梅里埃公司)、PCR儀(美國Eppendorf 公司)。5.方法5. 1體外抗菌藥物藥敏測定采用國際標(biāo)準(zhǔn)平皿二倍稀釋法。測定各抗菌藥物對(duì)各種致病菌的最低抑菌濃度(M IC)。按美國實(shí)驗(yàn)室與臨床標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CILQ 2009年規(guī)定的臨界濃度，判定每株菌對(duì)抗菌藥物的敏感度，求出細(xì)菌對(duì)所測定的各種抗菌藥物的敏感率(S%)、中介率(1%)及耐藥率(R%)。其中細(xì)菌對(duì)亞胺培南MIC彡16判定為耐藥。5. 2 脈沖場凝膠電泳(pulsed-field gel electrophoresis, PFGE)煮沸法提取細(xì)菌總DNA?；蚪MDNA使用ApaI酶切后，置入在0. 5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸 (Tris-EDTA)中的1 %瓊脂糖凝膠中，使用6V/cm脈沖場凝膠電泳儀檢測。脈沖時(shí)間范圍在5. 0-8. Os，持續(xù)Mh。然后凝膠用溴化乙錠染色，在紫外燈下觀察和拍片留存。5. 30XA酶基因檢測以PCR法檢測4組OXA酶基因。PCR反應(yīng)體系體積20 μ L，PCR 條件94°C預(yù)變性5min，94°C變性25s，56°C退火40s，72°C延伸50s，30個(gè)循環(huán)后，72°C再延伸6min。PCR產(chǎn)物以1.5%瓊脂糖凝膠電泳和溴化乙啶染色作初步鑒定。PCR引物由上海生工工程公司合成。PCR產(chǎn)物電泳切膠進(jìn)行純化后測序。將測序結(jié)果與GenBank中序列進(jìn)行比對(duì)，確定產(chǎn)物型別。6.對(duì)體外抗菌作用的影響因素(1)細(xì)菌接種量影響用平皿二倍稀釋法測定四種配比法羅培南鈉/舒巴坦鈉對(duì)測試菌的不同菌量 (IO4、105、IO6、107CFU/ml)對(duì) MIC 值的影響。(2)培養(yǎng)基pH值的影響用平皿二倍稀釋法測定6種配比法羅培南鈉/舒巴坦鈉對(duì)測試菌在不同pH值條件下對(duì)MIC值的影響。(3)血清蛋白含量的影響用平皿二倍稀釋法測定6種配比法羅培南鈉/舒巴坦鈉對(duì)測試菌在不同的血清濃度(25^^50^^75% )與不含血清的培養(yǎng)基觀察血清蛋白含量對(duì)MIC值的影響。二、結(jié)果1.法羅培南鈉/舒巴坦鈉對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性結(jié)果見表1。表1.體外抗菌活性
藥物MIC (mg/L)
_50%_90%_Range
法羅培南鈉326416-128
舒巴坦鈉16328-64法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1:0.25) 16 32 8-64 法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1:1) 8 16 2-32 法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1:2) 4 8 1-16 法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1:4) 2 4 1-16 法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1:8) 0.125 0.25 0.125-8 法羅培南鈉/舒巴坦鈉(1 12)_1_2_0.5-42.對(duì)體外抗菌作用的影響因素(1)如表2所示，不同配比的法羅培南鈉/舒巴坦鈉在細(xì)菌接種量分別為104、105、 IO6和107CFU/ml時(shí)，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌MIC值。說明細(xì)菌接種量在IO4 107CFU/ml對(duì)不同配比的法羅培南鈉/舒巴坦鈉抗鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值無明顯影響。表2.法羅培南鈉+舒巴坦鈉對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌接種量的影響
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合用藥物，其包括法羅培南或其可藥用鹽或其溶劑合物以及舒巴坦或其可藥用鹽或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于該聯(lián)合用藥物包括含有法羅培南鈉和舒巴坦鈉以及任選地聯(lián)合一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于法羅培南鈉和舒巴坦鈉的重量比為 1 0.25 1 12，優(yōu)選 1 4 1 12。
4.法羅培南或其可藥用鹽或其溶劑合物以及舒巴坦或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
5.法羅培南鈉和舒巴坦鈉在制備治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
6.法羅培南鈉在制備用于與舒巴坦鈉一起給藥以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
7.舒巴坦鈉在制備用于與法羅培南鈉一起給藥以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7所述的用途，其中法羅培南鈉和舒巴坦鈉的重量比為1 0.25 1 12，優(yōu)選 1 4 1 12。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8所述的用途，其中所述的鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病選自呼吸相關(guān)性肺炎、敗血癥、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎等。
10.一種包含用于給予計(jì)量的單位劑量的用具的患者用藥包，該患者用藥包包括法羅培南鈉和舒巴坦鈉以及幫助使用權(quán)利要求1-3的聯(lián)合用藥物的用具。
全文摘要
本發(fā)明提供一種聯(lián)合用藥物，具體地說，提供一種用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的法羅培南鈉/舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明還提供了法羅培南鈉/舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染性疾病的用途。本發(fā)明的法羅培南鈉與舒巴坦鈉聯(lián)合用藥對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌(包括多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌株)具有協(xié)同和累加抗菌作用，可治愈臨床上由于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的臨床感染。
文檔編號(hào)A61K31/431GK102274218SQ201110168700
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月22日
發(fā)明者邱初 申請(qǐng)人:廣州定慧醫(yī)藥科技有限公司