專利名稱：一種丹葛明目即型凝膠的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥復方眼用即型凝膠劑，尤其是一種以丹參和葛根、或者以丹參總酮、丹參總酚酸和葛根素為有效成分，以泊洛沙姆為主要凝膠基質(zhì)的眼用即型凝膠劑，屬于中藥領域。
背景技術：
藥對葛根丹參源于《施今墨藥對》，治療冠心病心絞痛。屬于益胃止渴健脾降糖類。配伍功能葛根輕揚升發(fā)，能解肌退熱，生津止渴，滋潤筋脈，擴張腦、心血管，改善血液循環(huán)，降低血糖；丹參活血祛瘀，化瘀生新，涼血消癰，鎮(zhèn)靜安神，降低血糖。二藥參合，相互促進，活血化瘀，去瘀生新，降低血糖的力量增強。近年來人們越來越多地將二者聯(lián)合應用治療眼部疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞等，起到了較好的臨床效果。藥理研 究表明葛根素和丹參酮類、丹酚酸類分別是葛根和丹參中起治療作用的主要有效成分。但傳統(tǒng)給藥形式主要為口服，而眼部給藥比全身給藥對進入眼內(nèi)達到靶區(qū)更具優(yōu)勢與可行性，因此為了更好地體現(xiàn)與發(fā)揮中醫(yī)藥防治眼病的優(yōu)勢，促進現(xiàn)有藥物更加合理有效的應用，有必要將其制成適宜的眼用制劑。眼用溫度敏感型凝膠是指一類粘性液體，其在環(huán)境溫度下以溶液劑的形式存在，當?shù)稳胙鄄亢?，能在生理環(huán)境溫度下發(fā)生相轉變，成為半固體的凝膠狀態(tài)。與黏膜具有良好的偶合和水合效果，有較好的生物相容性，無油膩感?？奢^長時間與作用部位緊密粘附，從而延長藥物在機體給藥部位的滯留時間，有利于藥物充分吸收，從而提高藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種丹葛明目即型凝膠。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種丹葛明目即型凝膠的制備方法。結合已有的研究成果，本發(fā)明目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的一種丹葛明目即型凝膠，是以丹參和葛根為有效成分，并配合凝膠基質(zhì)和眼用制劑常規(guī)輔料制成，其凝膠基質(zhì)主要選用溫敏型材料泊洛沙姆，并且，其中的葛根可以用葛根素代替，丹參可以用丹參總酮和總酚酸代替。具體地說，本發(fā)明所述1000毫升丹葛明目即型凝膠的處方為丹參100-160克，葛根100-160克，防腐劑O. 05-0. I克，助溶劑1-20克，凝膠基質(zhì)100-250克，余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。上述1000毫升凝膠的處方為丹參120-150克，葛根120-150克，防腐劑O. 05-0. I克，助溶劑10-20克，凝膠基質(zhì)100-250克，余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。上述pH調(diào)節(jié)劑將所述丹葛明目即型凝膠的pH值控制在5. 5-7. O之間。上述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或多種；所述助溶劑選自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉中的一種或多種。上述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨或硫柳汞，濃度為O. 005% -O. 01%。上述助溶劑選自聚山梨酯-20或聚山梨酯-80，濃度為1% -2%。上述凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，二者的重量比為18 1-22 6。本發(fā)明中丹參和葛根提取物的制備方法為首先，取丹參，95%乙醇加熱回流提取2次(8、6倍量)，每次約I小時，合并濾液，減壓蒸發(fā)濃縮至相對密度約O. 6-0. 8，在濃縮液中加入3倍量的水，攪拌，靜置過夜，離心分離，沉淀物在低于50°C下真空干燥得丹參總酮提取物；取醇提后的丹參藥材，以50%乙醇回流提取I. 5小時，濾過，藥渣再加水回流2小時，濾過，合并兩次濾液，減壓濃縮，濃縮液加 95 %乙醇使含醇量達80 %，冷藏10小時，離心，上清液減壓回收乙醇，加I %鹽酸調(diào)pH 2，離心，上清液用乙酸乙酯萃取4次，每次用量分別為2、1、1、1倍。合并萃取液，回收乙酸乙酯至成流浸膏，加適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至6-7左右，減壓干燥，即得丹參總酚酸提取物。其次，取葛根，以70%乙醇回流提取3次(7倍量)，每次1-2小時，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至約lg/ml (相當于原生藥)，大孔樹脂上樣，20%的乙醇進行洗脫，洗脫液濃縮后真空干燥，再用甲醇-冰醋酸(I I)結晶2次，得葛根素結晶。如果將丹參和葛根混合提取后將提取液直接制備眼用即型凝膠也屬于本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明所制備的丹葛明目即型凝膠為溫度敏感型，其制備方法為I.稱取處方量的丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加處方量50%的注射用水，攪拌至溶解。2.將泊洛沙姆407與泊洛沙姆188分散于剩余的處方量50%的注射用水中，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成透明的溶液。3.將I與2所得溶液混合，攪拌形成均一的溶液，滴加I %的苯扎氯銨使其濃度為
0.01%, 5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. O 6. 5左右，補加注射用水至處方量，灌裝，滅菌，即得。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)選和工藝的改進，豐富了中藥復方丹參葛根的藥物劑型，所得到的丹葛明目即型凝膠劑對溫度敏感，在常溫下呈可流動的液體，劑量易于控制且使用方便，滴入眼內(nèi)后，被淚液稀釋在34. 5°C能形成凝膠，受到眨眼切稀作用后均勻鋪展在眼球表面，從而大大延長了藥物在眼部滯留時間，提高了藥物的生物利用度，并且沒有不良刺激反應。
具體實施例方式下面結合具體實例對本發(fā)明做進一步的說明。實施例I處方丹參120克葛根120克吐溫-20 15克泊洛沙姆407 190克泊洛沙姆188 10克苯扎氯銨O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。滴加1%的苯扎氯銨使其濃度為O.氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝
膠PH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例2處方丹參120克葛根120克吐溫-20 15克泊洛沙姆407 200克泊洛沙姆188 20克苯扎氯銨O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌 至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。滴加1%的苯扎氯銨使其濃度為O.氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠PH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例3處方丹參120克葛根120克吐溫-20 15克泊洛沙姆407 200克泊洛沙姆188 20克硫柳萊O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。加入硫柳汞，5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例4處方丹參120克葛根120克吐溫-20 15克泊洛沙姆407 190克泊洛沙姆188 15克苯扎溴銨O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，加入苯扎溴銨，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例5處方丹參120克葛根120克吐溫-20 20克泊洛沙姆407 200克泊洛沙姆188 10克苯扎氯銨O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。滴加I %的苯扎氯銨使其濃度為O. 01%，5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例6處方丹參120克葛根120克吐溫-20 30克泊洛沙姆407 190克泊洛沙姆188 15克硫柳萊O. I克氫氧化鈉(5% )3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。加入硫柳汞，5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. 0-6. 5左右，補 加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例7處方丹參120克葛根120克吐溫-20 20克泊洛沙姆407 190克泊洛沙姆188 25克苯扎溴銨O. I克氫氧化鈉(5% ) 3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，加入苯扎溴銨，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠pH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。實施例8處方丹參120克葛根120克吐溫-20 15克泊洛沙姆407 210克泊洛沙姆188 30克苯扎溴銨O. I克氫氧化鈉(5% ) 3毫升注射用水適量制法按說明書所述制備方法制得丹參總酮、總酚酸及葛根素，取丹參總酮，加入吐溫-20，攪拌使其分散均勻后，再加入丹參總酚酸及葛根素，然后添加適量注射用水，攪拌至溶解后加入泊洛沙姆407與泊洛沙姆188，分散均勻，在低溫4°C下放置使其充分溶脹，形成可自由流動的半透明溶液。滴加I %的苯扎溴銨使其濃度為O. 01%，5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)凝膠PH值至6. 0-6. 5左右，補加注射用水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。為了說明本發(fā)明的應用效果，體現(xiàn)丹葛明目即型凝膠的優(yōu)勢所在，發(fā)明人進行了如下實驗實驗例一膠凝溫度的測定采用試管倒置法，取相同量的儲存于冰箱中的不同濃度含藥凝膠液于試管中，將試管放入放入水浴中，緩慢升溫，溫度每升高O. 2°C，迅速將試管傾斜90 °，觀察試管內(nèi)液體的流動情況，以凝膠溶液不再流動時的溫度視為膠凝溫度，平行測定3次。與模擬淚液(STF)按40 7比例稀釋混合后同上法測定膠凝溫度。結果見表I。表I本發(fā)明凝膠的膠凝溫度
權利要求
1.一種丹葛明目即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中的處方為丹參100-160克，葛根100-160克，防腐劑O. 05-0. I克，助溶劑1-20克，凝膠基質(zhì)100-250克，余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
2.根據(jù)權利要求I所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中的處方為丹參120-150克，葛根120-150克，防腐劑O. 05-0. I克，助溶劑10-20克，凝膠基質(zhì)100-250克，余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
3.根據(jù)權利要求2所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑將所述丹葛明目即型凝膠的PH值控制在5. 5-7. O之間。
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或多種；所述助溶劑選自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求4所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉，濃度為3% -5%。
6 根據(jù)權利要求4所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于所述防腐劑選自苯扎氯銨或苯扎溴銨，濃度為O. 005% -O. 01% ο
7.根據(jù)權利要求4所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于所述助溶劑選自聚山梨酯-20或聚山梨酯-80，濃度為1% -2%。
8.根據(jù)權利要求4所述丹葛明目即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，二者的重量比為18 1-22 6。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丹葛明目即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升丹葛明目即型凝膠中含有丹參100-160克，葛根100-160克，防腐劑0.05-0.1克，助溶劑1-20克，凝膠基質(zhì)100-250克，余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)選和工藝的改進，豐富了中藥復方丹參葛根的藥物劑型，所得到的丹葛明目即型凝膠劑在常溫下呈可流動的液體，滴入眼內(nèi)后形成凝膠，大大延長了藥物在眼部滯留時間，提高了藥物的生物利用度，并且沒有不良刺激反應。
文檔編號A61P27/02GK102836211SQ201110170319
公開日2012年12月26日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權日2011年6月23日
發(fā)明者李慧, 臧琛, 張保獻, 王志鋼 申請人:中國中醫(yī)科學院中藥研究所