專利名稱：一種羥乙基淀粉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作血漿代用品的羥乙基淀粉注射液及其制備方法和應(yīng)用，尤其是提供一種羥乙基淀粉(130/0.4)注射液。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自20世紀(jì)30年代，明膠膠體代血漿問世以來，至今已有近80年的歷史。第一次世界大戰(zhàn)期間發(fā)明了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二戰(zhàn)中又出現(xiàn)了微生物合成的右旋醣酐(Dextran)，70年代中期美國研制出羥乙基淀粉(HydroxyethylMarch，HEQ，我國由中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血及血液研究所，于1958年和1967年分別研究成功右旋醣酐和羥乙基淀粉，并在國內(nèi)迅速形成產(chǎn)業(yè)化，這對(duì)我國預(yù)防和治療低血容量和休克患者發(fā)揮了重大作用，挽救了難以計(jì)數(shù)的生命。在臨床上，羥乙基淀粉常用做容量治療， 靜脈給藥后，可迅速增加血容量，常用于救治因大出血，燒傷或其他外傷引起的休克或出血癥，能防止回流血容量引起的循環(huán)障礙造成的各器官血流量、氧供量減少而出現(xiàn)的器官功能衰竭。幾十年的實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用實(shí)踐表明，從臨床應(yīng)用安全和血漿擴(kuò)容量效果評(píng)價(jià)， 羥乙基淀粉已成為世人用于治療失血性和各種原因引起的休克病人的首選藥品一血漿代用品。國外報(bào)導(dǎo)自1978年至1992年15年間，臨床使用明膠、右旋醣酐、羥乙基淀粉三種血漿代用品數(shù)量比較，至1992年羥乙基淀粉用量是前二種10倍以上；在安全性方面，以臨床最為憂心的過敏反應(yīng)看，也是羥乙基淀粉為最低(0.0 % )，只相當(dāng)于明膠的1/6，右旋醣酐的1/4. 7，甚至比人白蛋白還低一倍；再加上原料來自天然玉米，既容易得到又價(jià)廉物美，而且工藝相對(duì)較簡(jiǎn)，便于推廣生產(chǎn)。另由于羥乙基淀粉的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)類似于人體肝醣原，在血管內(nèi)循環(huán)易于代謝，絕大部分從尿中排出，因而在器官內(nèi)幾乎無積蓄，廣大臨床工作者都樂于采用。在國外，羥乙基淀粉氯化鈉注射液在不同國家，其臨床上所選品種有所不同，在美國市場(chǎng)上羥乙基淀粉平均分子量是480KD萬，主要由美國杜邦公司(DuPont)生產(chǎn)，商品各為HESPan，該產(chǎn)品在美國應(yīng)用廣泛，其血容量擴(kuò)充大，持久而有效。6% (480/0. 7)的作用時(shí)間平均為Mh，性能上的缺陷是其對(duì)凝血系統(tǒng)有影響和在體內(nèi)畜積，及其價(jià)格昂貴 ($43/500ml 6% 480/0. 7)因而限制了它在臨床上的應(yīng)用。在歐洲市場(chǎng)上，德國費(fèi)森尤斯卡比公司(Fresenius kabi)于1982年開發(fā)成功了商品名為賀斯(HAES) 200/0. 5羥乙基淀粉產(chǎn)品，該產(chǎn)品占據(jù)歐洲市場(chǎng)70%以上，并于1999年被準(zhǔn)進(jìn)入中國市場(chǎng)，該產(chǎn)品平均分子量 200KD,取代度0. 43-0. 55,用于血漿代用品，擴(kuò)容強(qiáng)度大，6% HES擴(kuò)容效力為100%，擴(kuò)容有效時(shí)間4-8小時(shí)，半衰期為3-4小時(shí)，過敏發(fā)生率低，是歐洲血漿代用品市場(chǎng)上的主導(dǎo)產(chǎn)品， 最近費(fèi)森尤斯卡比公司又推出新一代羥乙基淀粉產(chǎn)品Voluven其平均分子量為130KD，取代度為0.4，他們認(rèn)為更低的分子量和低摩爾置換度，能進(jìn)一步提高產(chǎn)品安全性和有效性。 通過對(duì)羥乙基淀粉化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與生理功能之間關(guān)系的研究表明，羥乙基淀粉平均分子量越大其擴(kuò)容強(qiáng)度越大，分子量大小決定擴(kuò)容效力，置換度大小決定其血循環(huán)內(nèi)半衰期長(zhǎng)短， 縱觀國外羥乙基淀粉發(fā)展可以看出，羥乙基淀粉正從高分子量高摩爾置換度向著中低分子量和低置換度產(chǎn)品發(fā)展。國產(chǎn)羥乙基淀粉40或20產(chǎn)品(706代血漿)，由于分子量較低，而置換度又偏高(0. 8-1. 2)，血漿擴(kuò)容效果較差，血循環(huán)內(nèi)半衰期較短，抗失血性休克功能較低，在國內(nèi)臨床主要用于改善血流動(dòng)學(xué)、治療循環(huán)或微循環(huán)障礙患者。羥乙基淀粉是第三代人造膠體，是由高分子量支鏈淀粉經(jīng)降解、羥乙基化并進(jìn)一步加工處理后制成。按分子量劃分，有低分子量羥乙基淀粉(Mw40000-7000D)、中分子量羥乙基淀粉(Mwl300000-2000000D)和高分子量羥乙基淀粉(Mw4500000-4800000D)。按取代程度劃分，有低取代級(jí)羥乙基淀粉(MsO. 3-0. 5)和高取代級(jí)羥乙基淀粉(MsO. 6-0. 7)。目前中國市場(chǎng)上常用的主要是羥乙基淀粉200/0. 5，屬中分子量的羥乙基淀粉，該品上世紀(jì)90 年代初由德國費(fèi)森尤斯公司研制成功(商品名賀斯HES)，并陸續(xù)在一些國家上市，尤其在歐洲應(yīng)用最為廣泛。1998年賀斯進(jìn)入中國市場(chǎng)，受到臨床醫(yī)生的歡迎。成為現(xiàn)在市場(chǎng)上的主導(dǎo)產(chǎn)品。但是單一的羥乙基淀粉200/0. 5制劑尚不能滿足臨床需求。在臨床上，羥乙基淀粉被廣泛應(yīng)用于人造血漿代用品。CN1650885A中公布了一種注射用羥乙基淀粉及其制備方法。CN1235833A、CN1195527A公布了羥乙基淀粉的注射液， 由羥乙基淀粉和氯化鈉組成，但其使用時(shí)，存在容易引起高氯性代謝性酸中毒的不足。

發(fā)明內(nèi)容
為提高臨床使用的安全性和有效性，本發(fā)明旨在提供一種更符合人體內(nèi)環(huán)境，具有穩(wěn)定可靠的容量效應(yīng)和持續(xù)時(shí)間，能迅整有效的擴(kuò)容并改善低血容量休克病人的病情。 本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0. 4注射液具有良好的穩(wěn)定性，臨床使用更加安全、有效。本發(fā)明技術(shù)方案如下一種羥乙基淀粉130/0. 4注射液，以羥乙基淀粉作為血漿擴(kuò)容劑是以重均分子量為130，000道爾頓，摩爾取代級(jí)為0.4 (130/0. 4)的羥乙基淀粉為主要原料，并含有氯化鈉、 氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉成分。本發(fā)明所述羥乙基淀粉130/0. 4注射液的實(shí)施方案，所述的羥乙基淀粉注射液，其中每IOOml注射液中含羥乙基淀粉130/0. 48-10g,氯化鈉0. 5-1. 0g，葡萄糖 0. 05-0. Ig,氯化鉀0. 02-0. 04g,氯化鈣0. 02-0. 04g,醋酸鈉0. 01-0. 02mg,余量為注射用水。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，所述的羥乙基淀粉130/0.4注射液，其中每IOOml 注射液中含羥乙基淀粉130/0. 4 Sg,氯化鈉0. 5g，葡萄糖0. Ig,氯化鉀0. 02g,氯化鈣 0. 02g，醋酸鈉0. Olmg，余量為注射用水。本發(fā)明所述的羥乙基淀粉注射液人PH值為5_7， 優(yōu)選的為6. 5-7。本發(fā)明所述羥乙基淀粉130/0. 4注射液的制備方法(1)稱取處方量的羥乙基淀粉130/0. 4、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉，混合，加入注射用水完全溶解；(2)活性炭吸附加入0. 1 %的針用活性炭脫色，煮沸保溫20分鐘，調(diào)pH值到 5. 0-7. 0 ；(3)精濾用直徑0.45um微孔濾膜；灌裝；于115°C滅菌30分鐘；燈檢、包裝；得注射液。上述所述的羥乙基淀粉注射液，可用作人造血漿代用品。如用于治療低血容量休克，例如失出血性休克、感染性休克、燒傷及創(chuàng)傷性休克；或者減少手術(shù)血用量，如急性等容血液稀釋，治性血液性稀釋等。本發(fā)明所述的羥乙基淀粉130/0. 4注射液含有接近于正常生理水平的鈉、鉀、鈣， 更符合人體內(nèi)環(huán)境的需求。此外，本發(fā)明所述的羥乙基淀粉130/0. 4注射液中還含有葡萄糖，有助于給病人提供能量，減少蛋白質(zhì)消耗。另外，本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0. 4注射液中還含有醋酸。水中醋酸鈉離解成Na+和C3H5Op醋酸根陰離子為堿性，通過肝臟同時(shí)除去醋酸和氫離子。在肝臟中，醋酸被代謝為糖元，最終被氧化代謝，轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水。當(dāng)醋酸正常產(chǎn)生和利用，不會(huì)引起醋酸代謝紊亂，醋酸根陰離子可以作為碳酸氫根的替代源。本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0. 4注射液，其Cl-水平比0. 9 %氯化鈉注射液更接近于正常生理范圍，并含有接近生理水平Ca2+、K+、Na+、C3H503_、葡萄糖等電解質(zhì)，擴(kuò)容作用與其氯化鈉注射液相當(dāng)，并且更有利于改善低血容量休克病人的水電解質(zhì)平衡。本發(fā)明代血漿注射液中使用的羥乙基淀粉130/0. 4，屬于一種中分子量羥乙基淀粉，其分子量為130000左右道爾頓，而且分子分布更加集中，比現(xiàn)有使用報(bào)道的200/0. 5羥乙基淀粉的分子量進(jìn)一步降低，羥乙基的取代級(jí)從0. 5降低到0. 4，并且可以將取代方式從 C2與C5(或C6)之比由5 1增至9 1，有利于獲得更好的效果。在此基礎(chǔ)上，同時(shí)又與醋酸鈉及多種電解質(zhì)成分優(yōu)化組合共同組成的復(fù)方注射液，使其能達(dá)到“理想膠體溶液”的目標(biāo)。其不但可以提供穩(wěn)定可靠的容量效應(yīng)和持續(xù)時(shí)間，而且更符合人血液的內(nèi)環(huán)境，對(duì)血液系統(tǒng)的影響和擴(kuò)血容作用也均優(yōu)于羥乙基淀粉200/0. 5醋酸鈉林格注射液等代血漿，可以有更加理想的綜合療效，也更加方便臨床的使用。因此，采用本品治療低血容量休克病人時(shí)，與現(xiàn)有的擴(kuò)容劑相比，可以補(bǔ)充血容量和多種電解質(zhì)成分以調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)及酸堿平衡。同時(shí)，對(duì)腎功能的損害作用較小，不會(huì)產(chǎn)生高氯性代謝性酸中毒，臨床使用更加安全，提高臨床使用的安全性和有效性。而且可節(jié)約臨床用血，在很大程度上解決了血源緊張問題，減少了異體輸血的并發(fā)癥，還大大提高了容量治療的有效性和安全性，并由此對(duì)疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生有益的影響。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比最突出的優(yōu)點(diǎn)在于(1)注射液的配方合理，本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0. 4注射液的擴(kuò)容時(shí)間和在體內(nèi)停留時(shí)間優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的羥乙基淀粉注射液；(2)穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期保存仍保證注射液性狀、澄明度、羥乙基淀粉130/0. 4含量及分子量的穩(wěn)定；C3)擴(kuò)容時(shí)間短起效快，在失血性休克治療中能迅速起效；(4)更接近于人類內(nèi)環(huán)境，有利于調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)平衡，減少對(duì)肝、腎功能損害。以下通過實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。發(fā)明實(shí)施例實(shí)施例1注射液組成(按每IOOml注射液計(jì))羥乙基淀粉(130/0.4)氯化鈉0.5g,葡萄糖0.05g氯化鉀0.02g,氯化鈣0.04g醋酸鈉0.02mg,注射用水補(bǔ)充至足量。(1)稱取處方量的羥乙基淀粉130/0. 4、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉，混合，加入注射用水完全溶解；(2)活性炭吸附加入0. 1 %的針用活性炭脫色，煮沸保溫20分鐘，調(diào)pH值到 6. 5-7. 0 ；(3)精濾用直徑0.45um微孔濾膜；灌裝；于115°C滅菌30分鐘；燈檢、包裝；得注射液。實(shí)施例2注射液組成(按每IOOml注射液計(jì))
羥乙基淀粉(130/0.4)氯化鈉l.og,葡萄糖o.lg氯化鉀0.03g氯化鈣0.03g醋酸鈉O.Olmg,注射用水補(bǔ)充至足量。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3注射液組成(按每IOOml注射液計(jì))羥乙基淀粉(130/0.4) 9g,
氯化鈉 0.5g，
葡萄糖 O.lg
氯化鉀 0.02g，
氯化鈣 0.02g
醋酸鈉 O.Olmg，
注射用水補(bǔ)充至足量。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4注射液組成(按每IOOml注射液計(jì)):
羥乙基淀粉(130/0.4) IOg,
氯化鈉 0.5g，
葡萄糖 0.05g
氯化鉀 0.03g，
氯化鈣 0.0
醋酸鈉 0.02mg，
注射用水補(bǔ)充至足量。制備方法同實(shí)施例1。制劑學(xué)考察(一 )凍融試驗(yàn)凍融試驗(yàn)中，選擇實(shí)施例1-4的樣品分別于-10°C和40°C加速條件下各放置兩天，
而后檢查溶液澄清度、澄明度和主藥(羥乙基淀粉(130/0. 4))含量，結(jié)果見表1。表1凍融循環(huán)試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例加速試驗(yàn)條件澄清度澄明度羥乙基淀粉(130/0.4) 含量(％)-IOdC澄清合格99.89140 "C澄清合格99. 812-IO0C澄清合格99. 95 ι 實(shí)施例加速試驗(yàn)條件澄清度澄明度羥乙基淀粉(130/0.4) 含量(％)40 "C澄清合格99.913-10°C澄清合格99.9540 0C澄清丨合格99.96-IO0C澄清合格i99.93440 0C澄清合格99.91由結(jié)果可知，凍融試驗(yàn)前后，溶液澄清度、澄明度和分子量幾乎無變化。凍融試驗(yàn)后，可見本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0. 4注射液，。( 二)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試中，選擇實(shí)施例1-4的樣品，參照中國藥典附錄XDCC原料藥藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，每個(gè)樣品，取三批，在溫度為40°C 士2°C，相對(duì)濕度為75% 士5%條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6月取樣考察樣品的性狀、微生物限定、可見異物、 主藥(羥乙基淀粉(130/0.4))含量、pH值。結(jié)果如下表2加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(1月)
權(quán)利要求
1.一種羥乙基淀粉130/0. 4注射液，以羥乙基淀粉作為血漿擴(kuò)容劑是以重均分子量為 130，000道爾頓，摩爾取代級(jí)為0. 4(130/0. 4)的羥乙基淀粉為主要原料，并含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉成分。
2.權(quán)利要求1所述的羥乙基淀粉130/0.4注射液，所述的羥乙基淀粉注射液，其中每 IOOml注射液中含羥乙基淀粉130/0. 4 8-10g,氯化鈉0. 5-1. Og,葡萄糖0. 05-0. Ig,氯化鉀0. 02-0. 04g，氯化鈣0. 02-0. 04g，醋酸鈉0. 01-0. O^iig，余量為注射用水。
3.權(quán)利要求1和2的羥乙基淀粉130/0.4注射液的制備方法，其特征在于(1)稱取處方量的羥乙基淀粉130/0. 4、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉，混合，加入注射用水完全溶解；(2)活性炭吸附加入0.1%的針用活性炭脫色，煮沸保溫20分鐘，調(diào)pH值到 6. 5-7. 0 ；(3)精濾用直徑0.45um微孔濾膜；灌裝；于115°C滅菌30分鐘；燈檢、包裝；得注射液。
4.權(quán)利要求1-3所述的羥乙基淀粉130/0.4注射液在制備用于治療失血性休克的藥物中有應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，其中，以羥乙基淀粉130/0.4為主要原料，并含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、葡萄糖和醋酸鈉成分。(1)注射液的配方合理，本發(fā)明的羥乙基淀粉130/0.4注射液的擴(kuò)容時(shí)間和在體內(nèi)停留時(shí)間優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的羥乙基淀粉注射液；(2)穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期保存仍保證注射液性狀、澄明度、羥乙基淀粉130/0.4含量及分子量的穩(wěn)定；(3)擴(kuò)容時(shí)間短起效快，在失血性休克治療中能迅速起效；(4)更接近于人類內(nèi)環(huán)境，有利于調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)平衡，減少對(duì)肝、腎功能損害。
文檔編號(hào)A61K31/19GK102397290SQ20111017486
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月27日
發(fā)明者萬鵬, 韋家華 申請(qǐng)人:遼寧海神聯(lián)盛制藥有限公司