專利名稱：一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業(yè)經濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產品數量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。桂枝茯苓湯源于漢代張仲景的《金匱要略》。方由桂枝(三錢)、茯苓(三錢)、甘草(二錢)、丹皮(三錢)、芍藥(三錢)、桃仁(三錢)組成。功效下其癥?；錾拢{和氣血。治妊娠下血，癥塊連胎者?；钛?，化瘀，消癥。用于婦人宿有癥塊，或血瘀經閉，行經腹痛，產后惡露不盡。輕者作丸，緩以消之?！督饏T要略*婦女妊娠病》原文婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者，為癥痼害。妊娠六月動者，前三月經水利時，胎也。下血者，后斷三月杯也。所以血不止者，其癥不去故也，當下其癥，桂枝茯苓丸主之。各家論述①《金匱玉函經二注》桂枝、桃仁、丹皮、芍藥能去惡血；茯苓亦利腰臍間血，即是破血。然有散有緩、有收有滲、結者散以桂枝之辛；肝藏血，血蓄者肝急，緩以桃仁、丹皮之甘；陰氣之發(fā)動者，收以芍藥之酸；惡血既破，佐以茯苓等之淡滲，利而行之。②《金匱要略方義》:本方為化瘀消癥之緩劑。方中以桃仁、丹皮活血化瘀；則等量之白芍，以養(yǎng)血和血，庶可去瘀養(yǎng)血，使瘀血去，新血生；加入桂枝，既可溫通血脈以助桃仁之力，又可得白芍以調和氣血；佐以茯苓之淡滲利濕，寓有濕祛血止之用。綜合全方，乃為化瘀生新、調和氣血之劑。制作蜜丸，用法從小量開始，不知漸加，亦有下癥而不傷胎之意，更示人對妊娠病證應持慎重之法。如此運用，使癥消血止，胎元得安，故本方為妊娠宿癥瘀血傷胎之良方益法。藥理作用主要有 改善血液流變性，抗血小板聚集,調節(jié)內分泌功能,抗炎,鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜,抗腫瘤等作用。I.改善血液流變性(I)降低血粘度本方28/1^靜注或68/1^ロ服家兔1.5小時后，全血還原比粘度、全血比粘度、血漿比粘度及纖維蛋白原濃度均明顯降低，紅細胞電泳時間減少。表明本藥降低血粘度的作用是與血漿中鏈狀高分子物質主要是纖維蛋白原濃度降低有夫。對“激素性血瘀證”的實驗大鼠清理模型用本方人用量的10、20、40倍ロ服，能使血液粘度得到改善。另外，本方有延長T，T (凝血酶時間)的趨勢和恢復AT- III (抗凝血酶III)活性的效果，明顯改善高脂血癥，本藥降低血粘度的作用與血細胞數以外的因素有關，即改善血漿因子作用是其重要因素之一。(2)改善紅細胞變形能力通過對老齡大鼠的研究發(fā)現，老齡大鼠高比重的紅細胞増加，變形能力降低，而本方能抑制其變形能力下降，給老齡大鼠負荷膽固醇，使紅細胞變形能力再降低，本方仍有明顯的抑制其降低之功能。另外，給SHRSP投于右旋糖酐，可使大鼠平均生存日數減少，紅細胞變形能力明顯降低，給予本方，則平均生存日數延長，紅細胞狀態(tài)改善。2.抗血小板聚集本方水煎利500kg/ml或250mg/ml對膠原或ADP所引起的血
小板聚集率有明顯的抑制作用，并且作用比阿司匹林強。100%桂枝茯苓丸稀釋至50%和25 %，對部分凝血活酶時間(a-PTT)有輕度抑制，對纖溶劑原激酶有抑制作用，表明本方對血凝及血小板系統(tǒng)抑制強，這些有助于改善血瘀證之血液高凝、高聚狀態(tài)。本方900、300、100mg/kg大鼠ロ服，連續(xù)3日，對細菌內毒素引起的彌漫性血管內凝血具有一定的預防作用，能明顯降低纖維蛋白原、纖維蛋白降解產物、凝血酶原時間、部分凝血酶時間、血小板及有纖維素沉著的腎小球百分率，并呈量效關系，表明本藥抗DIC效果是五味中藥混合后而產生。3.調節(jié)內分泌功能本方300mg/kg給予大鼠,連續(xù)14日，血衆(zhòng)黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)同對照組相比均有明顯降低，胸腺嘧啶激酶(TK)活性和子宮濕重都有明顯的降低，服用17β-雌ニ醇的(Ε2)后，TK活性和子宮濕重的増加分別為對照組的21倍和2. 4倍，而同時服本藥，可使Ε2誘導子宮TK活性和子宮濕重的増加均有不同程度的降低，提示本藥可能具有催乳素釋放激素(LHRH)類似物及弱抗雌激素的特性。本藥可能對垂體-腎上腺皮質有一定保護作用。但臨床上發(fā)現婦產科患者服本藥后，卵泡素及雌ニ醇量増加，并認為臨床療效與其雌激素樣活性有夫。4.抗炎本方60g/kg ロ服或10g/kg腹腔注射，可抑制蛋清、甲醛等所致大鼠關節(jié)腫。半小時起效，持續(xù)時間在72小時以上，其強度相當于腹腔注射20mg/kg氫化可的松。若按此劑量連續(xù)給藥7日，能顯著對抗大鼠炎性棉球肉芽腫增生，提示本藥對大鼠急性、亞急性、慢性炎癥均有抑制作用，井能抑制組胺、5_羥色胺所致的毛細血管通透性增高。本方抗炎作用的主要途徑不是通過垂體-腎上腺系統(tǒng)的調節(jié)，而是對炎癥過程中的許多環(huán)節(jié)起直接對抗作用所致。5.鎮(zhèn)痛本方小鼠100g/kg ロ服或10g/kg皮下注射，可使其熱板致癌反應潛伏期明顯延長，且作用持續(xù)時間可延長到注射后4小時，另外上劑量本方，對冰醋酸引起的小鼠扭體反應也有明顯的抑制作用。本方及其單味藥物芍藥、丹皮、桃仁均有鎮(zhèn)痛作用。6.鎮(zhèn)靜本方100g/kg ロ服10g/kg皮下注射,均可明顯抑制小鼠的自發(fā)活動，同時也可提高巴比妥閾下催眠小鼠翻正反射消失的百分率，并且可明顯延長小鼠的睡眠時間，本方桂枝、芍藥及丹皮均有鎮(zhèn)靜作用。7.抗腫瘤本方2g同麥桿半纖維素B和卵白糖肽的葡萄糖液(WOG)混合口飼小鼠，共90日，對甲基膽蒽誘發(fā)皮下癌的小鼠生存時間無延長作用，但能完全抑制脾的淀粉樣變性，如果將本藥與靈芝一 起和WOG合用，則可使給藥組小鼠生存時間明顯延長。本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂枝茯苓湯現代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桂枝茯苓湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯用技術研制現代中藥。這些必將推動我國中藥產業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——桂枝3份、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進ー步地，上述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有単、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一歩地，上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其ー種或多種進行混
ム
ロ ο再進ー步地，上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟ニ 取60%的桂枝、茯苓、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的丹皮、芍藥、桃仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其 它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂枝茯苓湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桂枝茯苓湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數據庫檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公升報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米10微米之間。然后根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協同治療作用的藥物 靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝3份、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。進一步來看,本發(fā)明的桂枝獲茶湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強桂枝茯苓湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當的藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強桂枝茯苓湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強桂枝茯苓湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的桂枝、茯苓、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酷溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的丹皮、芍藥、桃仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版 《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝3份、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例ニ 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝3份、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告単。K實施例三3
按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝3份 、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)ー瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小吋，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂枝茯苓湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物単體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中単體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥単體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進ー步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物単體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為桂枝茯苓湯現代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創(chuàng)新和技術突破。
權利要求
1.一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比一 桂枝3份、獲苓3份、甘草2份、丹皮3份、茍藥3份、桃仁3份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、月旨質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據需要將ー種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在干本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其ー種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸剤、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的桂枝、茯苓、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的丹皮、芍藥、桃仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米 之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更
8.根據權利要求7所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技木。
9.根據權利要求8所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的ー種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桂枝茯苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為桂枝3份、茯苓3份、甘草2份、丹皮3份、芍藥3份、桃仁3份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛韧饨o藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P25/20GK102846760SQ201110180650
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權日2011年6月30日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒