專利名稱：用于促進骨骼生長的涂層的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法、用于醫(yī)用植入體涂層的本體的應用以及一種用于醫(yī)用植入體涂層的栓。
背景技術(shù)：
長期以來，醫(yī)用植入體在醫(yī)學上的應用目的是支持或替代本體機能。特別是對于有缺陷的本體關(guān)節(jié)，越來越多地成功采用關(guān)節(jié)植入體進行置換，由此往往伴隨著，使病人的生命質(zhì)量得到顯著提高。對于髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)的置換，目前除了采用灌入水泥的人工關(guān)節(jié)以外，還越來越廣泛地采用未灌入水泥的人工關(guān)節(jié)。這里，未灌入水泥的人工關(guān)節(jié)通常由鈦合金制成，并且具有至少一個粗糙(通常噴砂)的或結(jié)構(gòu)化的多孔的表面，從而改善骨組織生長。由現(xiàn)有技術(shù)已知這樣的嘗試，使植入體表面相對于骨組織的兼容性得到改善。對此，應該使承載的體相(Bulk-Phase)首先具有所需的生物力學性能(結(jié)構(gòu)兼容性)，并且使相位表面確保實現(xiàn)到相鄰的骨組織的兼容性(表面兼容性)(WINTERMANTEL Biokompatible Werkstoffe und Bauweisen Implantate fiir die Medizin und UmweIt. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, NewYork，1996)。該方案是形成這樣的表面結(jié)構(gòu)， 即，該表面結(jié)構(gòu)仿制骨組織的礦物相。人類骨組織的礦物相是通過碳酸化-磷灰石/羥基磷灰石形成的。因此，在磷酸鈣涂層的發(fā)展過程中，重點在于改善植入體的表面兼容性。在骨組織接觸(人造的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié))的技術(shù)領域，嘗試采用不同的方法(熱噴涂工藝、電化學沉積，溶膠凝膠技術(shù)、離子射線放射，激光燒蝕)，從而使表面兼容性得到改善。迄今為止，工業(yè)上僅能夠?qū)嵤┑入x子噴涂工藝(DE GROOT, KLEIN, WOLKE Plasma-sprayed coatings of calcium phosphate. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, Boston, 1990 ；DE GR00T, KLEIN, WOLKE Chemistry of calcium phosphate bioceramics. CRC Handbook of bioactive ceramics, 2 (1996) 3-16 ；W02009062671)和磷酸鈣涂層的電化學沉禾只法(BAN, MARUNO :Morphology and microstructure of electrochemicalIy deposited calcium phos—phates in a modified simulated body fluid. Biomaterials, 19(1998) 1245-1253 ；DE4431862 ；W02009147045 ；CN101485901 ；CN101406711 ；EP2037980 ； US2006134160 ；W02004098436 ；W02004024201；EP1264606 ；EP0774982 ；EP0232791)。然而，長期的臨床研究證明，作為長時間穩(wěn)定適用的等離子噴涂制成的磷酸鈣涂層在部分降解的生物環(huán)境的氛圍中是失敗的(WHEELER :Eight-year clinical retrospective study of titanium plasma-sprayed and hydroxyapatite-coated cylinder implants. International Journal of Oral and Maxillofacial Implants, 11,3(1996)340-350. 0SHB0RN :Die biologische Leistung der Hydroxylapatitkeramik -Beschichtung auf dem Femurschaft einer Titanendoprothese—erste histologische Auswertung eines Hu-manexplantats. Biomedizinische Technik,32(1987) 177-183.)。由此，一方面會導致臨界表面到骨組織的相位變化；另一方面，該過程還會導致先結(jié)晶的涂層成分(顆粒)被包封和/或剝落。在Cooley (C00LEY，VAN DELLEN，BURGESS，WINDELER The advantages of coated titanium implants prepared by radiof-requency sputtering from hydroxyapat ite. J. Prosthet. Dent. , 67 (1992) 93-100.)和 Maxian (MAXIAN，ZAWADSKI，DUNN :Effect of CaP coating resorption and surgical fit on the bone/implant interface. Journal of Biomedical Material Research, 28 (1994) 1311-1319.)的研究中證明，可完全降解的、生物活性的涂層能夠?qū)崿F(xiàn)較高的效率，這種涂層通過電化學方法涂覆在金屬基體上。從動物實驗和臨床資料的研究得出這樣的結(jié)論，盡管實現(xiàn)高溶解性的磷酸鈣涂層的快速和完全降解，卻仍然提供了在植入體表面上的可靠的骨骼生長性能。由此可以得出，快速溶解的磷酸鈣涂層能夠造成良好的臨床結(jié)果。為了改善植入體表面相對于骨組織的兼容性，顯然重點并不在于植入體表面上的長時間穩(wěn)定涂層。但是，迄今為止，所有慣用的電化學沉積法的缺點在于，由于要將磷酸鈣涂層涂覆在這樣的醫(yī)用植入體上，因此而具有大量的儀器和時間消耗。據(jù)此急需一種簡單、成本低廉且能夠快速應用的方法，通過該方法能夠在醫(yī)用植入體的表面上設有利于骨骼生長的涂層。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法，通過該方法能夠使鈣鹽以簡單的方式涂覆在醫(yī)用植入體的表面上，而且不需要高成本的涂層儀器，并具有很少的時間消耗。特別是，這種方法可以在于手術(shù)室中的植入之前而直接應用。此外，該方法還可以實現(xiàn)對于未灌入水泥的人工關(guān)節(jié)的涂層的制取，該涂層能夠刺激骨骼生長并且同時根據(jù)血液特征(h^nostyptisch)發(fā)揮作用。而且，還提供一種能夠?qū)嵤┍景l(fā)明方法的裝置。本發(fā)明的目的通過一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法來實現(xiàn)，其中，(i)準備一醫(yī)用植入體，該醫(yī)用植入體具有至少一個待涂層的表面；(ii)準備一本體，該本體至少在該本體表面之一上具有至少一種莫氏硬度不超過 5. 5的鈣鹽；以及(iii)使本體的含有鈣鹽的表面在醫(yī)用植入體的至少一個待涂層的表面上進行研磨，從而將所述醫(yī)用植入體的這個表面至少涂上所述鈣鹽。為實現(xiàn)上述方法，可以使用一種用于醫(yī)用植入體涂層的栓，該栓具有空心體和在該空心體中可運動設置的、并且至少局部由該空心體實現(xiàn)的本體，該本體包括莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽和活性藥物成分。本發(fā)明基于這樣的認知醫(yī)用植入體、特別是未灌入水泥的人工關(guān)節(jié)通常具有粗糙的或結(jié)構(gòu)化的表面，以實現(xiàn)骨組織的良好整合。另人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該醫(yī)用植入體能夠以簡單的方式涂上一層莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽，S卩，使該鈣鹽研磨到醫(yī)用植入體表面上。通過研磨實現(xiàn)軟質(zhì)鈣鹽的脫離物，該脫離物保留在醫(yī)用植入體的粗糙的或結(jié)構(gòu)化的表面中。 由于顯而易見，正如散開的磷酸鈣涂層所顯示的結(jié)果，即，涂層必須只是暫時存在于植入體表面上，因此可以使用可降解的、軟質(zhì)的涂層材料。因此，本發(fā)明實現(xiàn)了，在于手術(shù)室中的植入之前，直接在醫(yī)用植入體上以至少一層鈣鹽進行涂層。所以，為了實現(xiàn)本發(fā)明的涂層方法，在沒有提供特別的后勤準備的情況下就能夠?qū)崿F(xiàn)，例如使不同材料、不同形狀、由不同制造商制造的人工膝關(guān)節(jié)涂采用至少一種鈣鹽進行涂層，而且不需要其它技術(shù)輔助措施。除了至少一種鈣鹽以外，待涂層的表面還能夠借由本發(fā)明的方法以一種或多種其它材料進行涂層。 據(jù)此，本發(fā)明提供了一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法。特別提供了一種用于在醫(yī)用植入體表面上制取利于骨骼生長的涂層的方法。通過該方法同樣還實現(xiàn)了在醫(yī)用植入體表面上制取利于血液特征的涂層。該方法的目的還在于，對醫(yī)用植入體表面采用莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽進行涂層。 本發(fā)明的方法是在人體器官或動物器官之外實現(xiàn)的。對此，首先準備一個醫(yī)用植入體，該醫(yī)用植入體具有至少一個待涂層的表面。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，醫(yī)用植入體的涂層可以理解為植入體的至少一個表面的至少一部分被覆蓋。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，醫(yī)用植入體的涂層可以理解為植入體的至少一個表面的至少30 %被覆蓋，更優(yōu)選為至少40 %，還更優(yōu)選為至少50 %，特別優(yōu)選至少為60 % 和尤其特別優(yōu)選至少為70%。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“醫(yī)用植入體”屬于材料和裝置，在外科手術(shù)中，所指的材料和裝置至少部分裝入到本體內(nèi)部。該植入體能夠連接到骨骼以及支撐和運動系統(tǒng)的其它構(gòu)件上，并且還能夠與血液或結(jié)締組織相連。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，醫(yī)用植入體指的是人造器官。該人造器官可以理解為這樣的植入體，即，該植入體可以長久保留在本體中，并且完全或部分替換本體構(gòu)件。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，醫(yī)用植入體指的是人工關(guān)節(jié)。例如人工關(guān)節(jié)可以指的是人造膝關(guān)節(jié)和人造髖關(guān)節(jié)。優(yōu)選地，人工關(guān)節(jié)指的是未灌入水泥的人工關(guān)節(jié)。上述醫(yī)用植入體還可以由不同的材料制成。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，醫(yī)用植入體包括鈦或鈦合金，或主要由鈦或鈦合金構(gòu)成。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選地，至少一個表面是粗糙的。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，醫(yī)用植入體的至少一個表面的平均粗糙度Ra至少為0. 5 μ m，特別優(yōu)選為至少0. 75 μ m,以及尤其特別優(yōu)選為至少Ι.Ομπι。平均粗糙度Ra指的是測量點到表面中線的平均距離。中線在參考范圍內(nèi)這樣切割實際輪廓，即，使(相對于中線的)輪廓偏差的數(shù)量最小化。因此，平均粗糙度Ra對應于與中線偏差的算術(shù)平均值。為了測量粗糙度，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選采用一種基于輪廓的利用輪廓儀的方式。至少一個表面的平均粗糙度Ra至少為0. 5 μ m，特別優(yōu)選為至少0. 75 μ m,以及尤其特別優(yōu)選為至少1. 0 μ m，這一點優(yōu)選指的是醫(yī)用植入體的待涂層表面。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，粗糙的植入體表面能夠特別容易而且穩(wěn)定地用鈣鹽進行涂層。這可能是由于，含有至少一種鈣鹽的本體在醫(yī)用植入體的粗糙表面上研磨時產(chǎn)生含有鈣鹽的脫離物，脫離物沉積在限定出醫(yī)用植入體的表面輪廓的凹陷部之間。此外，優(yōu)選醫(yī)用植入體的待涂層表面的莫氏硬度至少為3. 5，更優(yōu)選至少為4. 0， 還更優(yōu)選至少為4. 5，以及尤其特別優(yōu)選至少為5。這說明，醫(yī)用植入體表面上的莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽脫離物越大，醫(yī)用植入體的待涂層表面的莫氏硬度就越大。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，醫(yī)用植入體的待涂層表面的莫氏硬度大于本體的含有鈣鹽的表面的莫氏硬度。根據(jù)本發(fā)明，為了對醫(yī)用植入體涂層采用這樣的本體，該本體至少在該本體表面之一上具有至少一種莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽，更優(yōu)選不超過5. 0，還更優(yōu)選不超過4. 5， 特別優(yōu)選不超過4. 0，以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以理解為，每種方案的本體都不受到幾何形狀的限制。特別地，本體可以是一個圓柱體。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本體可以至少用三個手指把持住。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本體的體積至少為50mm3，更優(yōu)選體積至少為100mm3，還更優(yōu)選體積至少為250mm3，特別優(yōu)選體積至少為330mm3，以及尤其特別優(yōu)選體積至少為 15000mm3ο上述本體至少在該本體表面之一上具有至少一種莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽，更優(yōu)選不超過5. 0，還更優(yōu)選不超過4. 5，特別優(yōu)選不超過4. 0，以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5， 而且更特別不超過3. 1。優(yōu)選本體的所有表面都具有至少一種莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽，更優(yōu)選不超過5. 0，還更優(yōu)選不超過4. 5，特別優(yōu)選不超過4. 0，以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5，而且更特別不超過3. 1。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，不僅是本體的至少一個表面具有一種莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽，更優(yōu)選不超過5. 0，還更優(yōu)選不超過4. 5，特別優(yōu)選不超過4. 0，以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5，而且更特別不超過3. 1。特別優(yōu)選，上述至少一種莫氏硬度不超過5. 5、更優(yōu)選不超過5. 0、還更優(yōu)選不超過4. 5、特別優(yōu)選不超過4. 0、以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5、而且更特別不超過3. 1的鈣鹽同質(zhì)或異質(zhì)地分布在本體中。至少在本體的一個表面上含有的鈣鹽優(yōu)選具有生物兼容性。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本體的至少一個表面、特別是本體的在植入體的待涂層表面上進行研磨的表面的莫氏硬度不超過5. 5、更優(yōu)選不超過5. 0、還更優(yōu)選不超過4. 5、 特別優(yōu)選不超過4. 0、以及尤其特別優(yōu)選不超過3. 5、而且更特別不超過3. 1。此外，優(yōu)選本體的孔隙度在0-70體積百分比的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，孔隙度可以理解為本體的空腔體積與總體積的比。優(yōu)選根據(jù)一個實施方案可知，本體的孔隙度在0-15%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0-10 % 的范圍內(nèi)，以及特別優(yōu)選在0-5%的范圍內(nèi)。在這種條件下優(yōu)選，除了至少一種鈣鹽以外，本體還含有其它成分，特別含有下列成分(例如至少一種活性藥物成分)。如果對于使用者來說根據(jù)需要在植入體涂層中要有這些成分，那么由此使醫(yī)用植入體的表面通過該本體直接進行涂層，而不需要使用者將這種成分添加到本體中。本體的低孔隙度特別適于在醫(yī)用植入體表面上產(chǎn)生大量的至少一種鈣鹽的脫離物。優(yōu)選根據(jù)另一個實施方案可知，本體的孔隙度在10-70%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在 20-70 %的范圍內(nèi)，以及特別優(yōu)選在30-70%的范圍內(nèi)。在這種條件下可知，先直接添加本體，然后再使用其它成分，特別是下列成分(例如至少一種活性藥物成分)。如果對于使用者來說根據(jù)需要在植入體涂層中要有這些成分，那么可以將這些成分添加到本體中，并且由于所具有的孔隙度而使這些成分保留在本體中。例如實現(xiàn)了，使本體在使用前用溶液浸泡，該溶液含有至少一種其它成分，例如一種活性藥物成分。由于上述的孔隙度，因此本體能夠容納該成分。由此通常使本體的孔隙度下降，從而使醫(yī)用植入體的表面借由該本體而簡單、可靠地進行涂層。由此，該實施方案實現(xiàn)了本體的制備，從而用以制取含有其它成分的涂層，該涂層適合于植入體接受者的特殊需求。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，本體的水含量在0-70重量百分比的范圍內(nèi)。水含量例如可以是本體中含有的水，和/或與鈣鹽化合的結(jié)晶水。
因此，一方面可以優(yōu)選，本體的水含量在0-20重量百分比的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在 0-10重量百分比的范圍內(nèi)，以及特別優(yōu)選在0-5重量百分比的范圍內(nèi)。一方面，水含量可以這樣獲得，即，本體已經(jīng)含有所有所需成分，并且可以直接用于制取醫(yī)用植入體的涂層 (“ready-to-use”)。另一方面，水含量可以這樣獲得，即，本體并不含有所有成分，而是在使用之前直接將其它成分添加到本體中。在這種情況下，由于較少的水含量使本體能夠容納其它成分的溶液。因此，水含量較少的本體可以以簡單的方式例如通過采用至少一種其它成分的溶液進行浸泡而制備，以得到能夠生成植入體涂層的本體，該植入體涂層適合于植入體接受者的特殊需求。另一方面可以優(yōu)選，本體的水含量在20-70重量百分比的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在25-65 重量百分比的范圍內(nèi)，以及特別優(yōu)選在30-60重量百分比的范圍內(nèi)。這樣的水含量由此特別實現(xiàn)了，在使用之前直接將其它成分添加到本體中，例如通過采用至少一種其它成分的水溶液進行浸泡，并且抑制本體干燥。還根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，上述鈣鹽在水中的溶解度于25°C的溫度條件下至少為2g/l，更優(yōu)選至少為5g/l，以及還更優(yōu)選至少為10g/l。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選具有高溶解度并釋放鈣的鈣鹽，這是因為，鈣鹽作為血液凝血因子IV而表現(xiàn)為血液特征 (Haraostyptikum)，并且在植入之后激活凝血級聯(lián)。如果凝血通過位于醫(yī)用植入體表面上的材料來實現(xiàn)，那么直接在植入之后產(chǎn)生纖維蛋白，纖維蛋白有利于醫(yī)用植入體在骨骼上的生長。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明可知，在本體中所含的鈣鹽指的是無機鈣鹽。另一方面實現(xiàn)了，在本體中除了無機鈣鹽以外還含有有機鈣鹽。優(yōu)選本體中的鈣鹽含量相對于本體重量至少為50重量百分比，更優(yōu)選至少為60 重量百分比，還更優(yōu)選至少為70重量百分比，特別優(yōu)選至少為75重量百分比，尤其特別優(yōu)選至少為80重量百分比，以及特別至少為85重量百分比。例如可以在本體中相對于本體重量含有50-100重量百分比的鈣鹽，更優(yōu)選為60-100重量百分比，還更優(yōu)選為70-100重量百分比，特別優(yōu)選為75-100重量百分比，尤其特別優(yōu)選為80-100重量百分比，以及特別為85-100重量百分比。同樣例如可以在本體中相對于本體重量含有50-90重量百分比的鈣鹽，更優(yōu)選為50-85重量百分比，還更優(yōu)選為55-85重量百分比，特別優(yōu)選為60-85重量百分比，尤其特別優(yōu)選為65-85重量百分比，以及特別為60-80重量百分比。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，鈣鹽選自由硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣構(gòu)成的組群。根據(jù)本發(fā)明，鈣鹽既可以是結(jié)晶鈣鹽，也可以是無水鈣鹽。例如硫酸鈣可以選自由結(jié)晶硫酸鈣和無水硫酸鈣構(gòu)成的組群。在此優(yōu)選，結(jié)晶硫酸鈣選自由二水硫酸鈣和半水硫酸鈣構(gòu)成的組群。在此，二水硫酸鈣被證實特別具有優(yōu)勢，這是因為，在硬化狀態(tài)下二水硫酸鈣形成孔隙，并由此能夠吸收水或水溶液。由此例如以簡單的方式實現(xiàn)了，所形成的本體隨后用含有其它成分的水溶液進行浸泡，諸如含有活性藥物成分。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，硫酸鈣可以選自由無水硫酸鈣、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣構(gòu)成的組群。根據(jù)另一個特別的優(yōu)選實施方案，磷酸鈣選自由無水磷酸鈣、α-磷酸三鈣 (α -TCP)和β -磷酸三鈣(β -TCP)構(gòu)成的組群。
還根據(jù)另一個特別的優(yōu)選實施方案，磷酸氫鈣選自由CaHPO4 · 2H20和CaHPO4構(gòu)成的組群。優(yōu)選，本體還含有這樣的化合物，該化合物選自由脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸鹽、分子量不超過lOOOg/mol的聚乙二醇以及分子量小于lOOOg/mol的低聚乳酸酯構(gòu)成的組群。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，該化合物指的是甘油丙烯酸酯 (Glycerintrifettsaureester)。該化合物例如可以用于在本體上化合其它成分，特別是其它活性藥物成分。而且， 化合物還可以用作制備本體的粘結(jié)劑。根據(jù)另一個實施方案，本體含有活性藥物成分。上述活性藥物成分可以優(yōu)選選自由抗生素、防腐劑、消炎劑(Aniphlogistika)、類固醇、激素、生長因子、二膦酸鹽、抗腫瘤藥物、基因載體和質(zhì)粒構(gòu)成的組群。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，至少一種活性藥物成分指的是抗生素。優(yōu)選至少一種抗生素選自組群氨基糖甙類抗生素、糖肽類抗生素、品系林可胺類抗生素、喹諾酮類抗生素、惡唑烷酮類抗生素、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、碳青霉烯類、環(huán)脂肽、甘氨酰環(huán)素和肽類抗生素。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，至少一種抗生素選自組群慶大霉素、妥布霉素、 丁胺卡那霉素、萬古霉素、替考拉寧、達巴萬星、品系林可胺類、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、多尼培南、美羅培南、替加環(huán)素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷冒拉寧、 甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和粘菌素以及鹽和酯。此外，至少一種抗生素選自組群硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、阿米卡星、鹽酸丁胺卡那霉素、妥布霉素、鹽酸托普霉素、克林霉素、鹽酸品系林可胺和莫西沙星。優(yōu)選上述至少一種消炎劑選自由非留體消炎藥和糖皮質(zhì)激素構(gòu)成的組。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，至少一種消炎劑選自由阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、強的松、氫化可的松、氫化可的松和氟替卡松構(gòu)成的組群。優(yōu)選至少一種激素選自由血清素、生長激素、睪酮和雌激素構(gòu)成的組群。優(yōu)選至少一種生長因子選自組群成纖維細胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素類生長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、白細胞介素-1B，白細胞介素-8和神經(jīng)生長因子。優(yōu)選至少一種抑制細胞生長物選自組群烷化劑、鉬類似物、互連 anterkalantien)、有絲分裂、紫杉烷類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑和抗代謝藥物。優(yōu)選至少一種雙磷酸鹽選自由唑來膦酸鹽和阿倫膦酸鹽構(gòu)成的組群?；蛳蛄靠梢灾傅氖遣《鞠蛄炕蛘沉Ｏ蛄?。本體上的活性藥物成分沒有其它限制。例如可以相對于本體的重量在0. 1-30重量百分比的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0. 5-20重量百分比的范圍內(nèi)，以及特別優(yōu)選在1-15重量百分比的范圍內(nèi)。上述活性藥物成分可以在本體上表現(xiàn)為涂層，或者均質(zhì)分布在本體中。此外，本體還含有至少一種染料。特別優(yōu)選該染料為食品染料。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，染料選自由E101、E104、E132、E141 (葉綠酸)、E142、核黃素和里沙明綠構(gòu)成的組群。根據(jù)本發(fā)明，染料還包括涂料，諸如綠色涂料，E104和E132的混合體。使用染料的目的是，使本體的使用者在本發(fā)明的涂層方法中很容易地識別到，醫(yī)用植入體的哪些區(qū)域已經(jīng)涂層、哪些區(qū)域沒有涂層。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還可以優(yōu)選，本體包括至少一種鹽，該鹽選自由鎂鹽、鍶鹽和鋰鹽構(gòu)成的組群。優(yōu)選的鹽例如為鍶鹽。通過這些鹽實現(xiàn)了由本體涂層的醫(yī)用植入體的骨骼整合的改善，特別是人工關(guān)節(jié)的骨骼整合的改善。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本體含有70-90重量百分比的硫酸鈣以及10-30重量百分比的碳酸鈣。在此，硫酸鈣優(yōu)選指的是二水硫酸鈣。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本體含有40-90重量百分比的硫酸鈣、0. 1-40重量百分比的碳酸鈣以及0. 1-20重量百分比的硫酸鍶。這里可以優(yōu)選硫酸鈣為二水硫酸鈣。根據(jù)又一個優(yōu)選的實施方案，本體含有20-90重量百分比的硫酸鈣、0. 1-40重量百分比的碳酸鈣以及0. 5-50重量百分比的活性藥物成分。根據(jù)再一個優(yōu)選的實施方案，本體含有70-73重量百分比的硫酸鈣、16-20重量百分比的碳酸鈣、8-10重量百分比的棕木櫚酸甘油三酯以及1-2重量百分比的硫酸慶大霉素。其中，鈣鹽優(yōu)選指的是二水硫酸鈣。本發(fā)明的本體可以以簡單的方式制備。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本體是通過壓制粉末而制成。優(yōu)選這些粉末優(yōu)選在相同的組成中具有相同的成分，諸如在本申請中對于本體所說明的那樣。本體可以由粉末通過簡單的壓制、優(yōu)選采用偏心壓制而成型。通過壓入深度的變化，由此可以使本體的孔隙度和脫離量得到控制。在此經(jīng)證實，特別具有優(yōu)勢的是添加粘結(jié)劑、特別是甘油丙烯酸酯。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本體通過澆注自硬化的混合物而制成。該自硬化的混合物優(yōu)選包含至少一種鈣鹽、例如半水硫酸鈣，和水。優(yōu)選，本體直接在下文描述的空心體中通過澆注自硬化的混合物而制成。根據(jù)該實施方案，以簡單的方式溶解或懸浮在水中的成分、例如活性藥物成分可以引入到自硬化混合物中。這些成分接下來在混合物的硬化過程中被困在本體中。優(yōu)選混合物的硬化通過在包含于混合物中的鈣鹽上加水而實現(xiàn)。如果例如鈣鹽為半水硫酸鈣，那么通過加水就形成二水硫酸鈣。通過加水，由于雜亂的晶體結(jié)構(gòu)的形成而導致混合物的硬化。通過使用本申請所述的本體可以對醫(yī)用植入體的至少一個表面進行涂層。在此， 本體以含有鈣鹽的表面在醫(yī)用植入體的待涂層表面上進行研磨，從而使醫(yī)用植入體的該表面至少涂上所述鈣鹽。本體的研磨優(yōu)選理解為，相對于醫(yī)用植入體的待涂層表面、在同時相對于本體沿著醫(yī)用植入體的待涂層表面運動的情況下，對本體進行機械壓制。在研磨過程中，至少包含于本體表面上的鈣鹽脫落到醫(yī)用植入體的待涂層表面上。同時，本體含有的其它可選成分也脫落到醫(yī)用植入體的待涂層表面上。令人驚奇地可以確定，從本體脫離的材料足夠穩(wěn)定地固定在醫(yī)用植入體的表面上，從而確保實現(xiàn)了醫(yī)用植入體在本體中的可靠植入。由此根據(jù)本發(fā)明，提供一種本體的應用，該本體至少在其表面之一上具有莫氏硬度不超過5.5的鈣鹽，用以在醫(yī)用植入體上通過研磨進行涂層，所得到的涂層至少含有該鈣鹽。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本體是栓部件，該栓可以用于醫(yī)用植入體的涂層。該栓具有(i)空心體和(ii)在該空心體中可運動設置的、并且至少局部由該空心體實現(xiàn)的本體， 該本體包括莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽和活性藥物成分。栓的本體優(yōu)選指的是本申請所述的一種本體。根據(jù)本發(fā)明，該本體具有活性藥物成分。優(yōu)選栓具有圓柱體結(jié)構(gòu)。圓柱體優(yōu)選可以理解為一球狀體，該球狀體可以由兩個平行的平面(底面和頂面)和一個外表面或圓柱面來限定，該外表面或圓柱面由平行線構(gòu)成。 同時，本體還可以理解為，該本體的底面和/或頂面不是平面式的，而是圓形的或是尖的。 優(yōu)選圓柱體直徑為5-25mm，以及更優(yōu)選直徑為10_15mm。采用具有這樣直徑的圓柱形本體實現(xiàn)了，可以使該本體到達醫(yī)用植入體的難以進入的表面區(qū)域，并進行涂層。本發(fā)明的栓包括空心體。在此，空心體理解為具有空腔的本體?？招捏w這樣構(gòu)成， 即，該空心體能夠至少局部容納本發(fā)明的本體。栓的本體至少局部進入到空心體中。該本體這樣設置在空心體的空腔中，即，該本體在空心體中可以運動。優(yōu)選，本體在空心體中可以沿著空心體的軸向運動。此外，栓本體還可以這樣設置在空心體中，即，本體可以至少局部由空腔來實現(xiàn)。優(yōu)選在空心體上、在本體上或在空心體上和在本體上設有這樣的部件，該部件使至少一部分本體由空心體通過擠壓運動或旋轉(zhuǎn)運動而實現(xiàn)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，在空心體上、在本體上或在空心體上和在本體上設有這樣的部件，該部件實現(xiàn)本體在一個相對于空心體的位置上鎖定。此外還可以優(yōu)選，空心體包括這樣的部件，該部件使用戶可以簡單地把持住空心體。由此還可以優(yōu)選，在空心體上具有這樣的部件，該部件避免用戶的手在本體的方向上滑落。因此優(yōu)選，在空心體的外側(cè)上垂直設有至少兩個、并且優(yōu)選四個腹板，其中，每兩個腹板相互設置在一個軸線上，該軸線垂直于空心體的軸。優(yōu)選直接在空心體的開口上設有兩個相對的腹板，在該開口處圓柱體從空心體引出，從而避免了，用戶在用手或手套將圓柱體擠壓出的過程中接觸到本體。因此，通過這種設置可以有效降低污染的風險。兩個相對的腹板能夠在本體擠壓出的過程中起到固定圓柱體的作用。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的栓具有活塞?；钊麘撚糜趯⒈景l(fā)明的本體從空心體中取出。因此，該活塞至少局部設置在空心體中。優(yōu)選，活塞的設置在空心體中的部分可移動地設置在該空心體中。因此優(yōu)選，活塞的設置在空心體中的部分可以沿著空心圓柱的軸向移動。此外，優(yōu)選活塞與空心體連接。該連接可以是剛性的或可拆卸的連接。例如，活塞可以與空心體形狀配合或力配合連接。另外，根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，活塞和空心體的長度總和大于空心圓柱的長度。在活塞的一個正端面上，還可以設有一個或多個固定栓。這些固定栓例如可用于將本體固定在活塞上。在活塞的相對的另一正端面上優(yōu)選設有一個棘爪。在應用本發(fā)明的栓過程中，該棘爪由手術(shù)醫(yī)生抓持，因此在將空心體擠壓出的過程中，該棘爪位于手術(shù)醫(yī)生的手中。在擠壓出的過程中，將用至少兩個手指抓住的栓的腹板壓向位于手中的棘爪。由此可以使活塞向前在空心體的開口方向上運動。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，在空心體上、在活塞上或在空心體上和在活塞上設有至少一個用于本體的卡掣裝置。作為用于本體的卡掣裝置優(yōu)選地在空心體上設有活動的卡掣板，該卡掣板在其靜止位置上指向本體的軸線方向。通過卡掣裝置防止了本體在醫(yī)用植入體表面上研磨時活塞從空心體脫落。此外還可以優(yōu)選，作為卡掣裝置在活塞上設有齒或環(huán)繞的固定板，而在空心體中設有凹槽；或者作為卡掣裝置在空心體中設置固定板或凹槽，而在活塞中設有凹槽。
具體實施例方式接下來，通過以下實施例對本發(fā)明進行詳細說明，然而本發(fā)明并不局限于此。實施例1 將由71. 7重量百分比的二水硫酸鈣、17. 9重量百分比的碳酸鈣、8. 8重量百分比的棕木櫚酸甘油三酯以及1. 6重量百分比的硫酸慶大霉素構(gòu)成的混合物，采用偏心壓力機壓制成直徑為22mm、高為IOmm的圓柱體。該圓柱體在一個直徑為27mm的噴砂的鈦質(zhì)磨盤的兩個側(cè)面上進行研磨。通過研磨形成一層致密的無色涂層。涂層的質(zhì)量為124. 7mg。磨盤保存在37°C的5ml、0. IM的磷酸緩沖液中。一天之后將緩沖液完全倒掉，并且用新的緩沖液替代。在第二天以及第七天，再次更換緩沖液。各種緩沖液均采用Abbott公司的TDX分析儀來測定各自的慶大霉素含量。
權(quán)利要求
1.一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法，其中，(i)準備一醫(yī)用植入體，該醫(yī)用植入體具有至少一個待涂層的表面；( )準備一本體，該本體至少在該本體表面之一上具有至少一種莫氏硬度不超過5. 5 的鈣鹽；以及(iii)使本體的含有鈣鹽的表面在醫(yī)用植入體的至少一個待涂層的表面上進行研磨， 從而將所述醫(yī)用植入體的這個表面至少涂上所述鈣鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)用植入體指的是人工關(guān)節(jié)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)用植入體的待涂層表面的平均粗糙度Ra至少為0. 5 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)用植入體的待涂層表面的莫氏硬度大于所述本體的含有鈣鹽的表面的莫氏硬度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體的孔隙度在 0-70體積百分比的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體的水含量在 0-70重量百分比的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的方法，其特征在于，所述至少一種鈣鹽在水中的溶解度于25°C的溫度條件下至少為2g/l。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有50-100重量百分比的鈣鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項所述的方法，其特征在于，所述鈣鹽為無機鈣鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項所述的方法，其特征在于，所述鈣鹽選自由硫酸鈣、 磷酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣構(gòu)成的組群。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述硫酸鈣選自由結(jié)晶硫酸鈣和無水硫酸鈣構(gòu)成的組群。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述結(jié)晶硫酸鈣選自由二水硫酸鈣和半水硫酸鈣構(gòu)成的組群。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體具有這樣的化合物，該化合物選自由脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸鹽、分子量不超過lOOOg/mol的聚乙二醇以及分子量小于lOOOg/mol的低聚乳酸酯構(gòu)成的組群。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有至少一種活性藥物成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有至少一種染料。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有鹽，所述鹽選自由鎂鹽、鍶鹽和鋰鹽構(gòu)成的組群。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有70-90重量百分比的硫酸鈣以及10-30重量百分比的碳酸鈣。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有40-90重量百分比的硫酸鈣、0. 1-40重量百分比的碳酸鈣以及0. 1-20重量百分比的硫酸鍶。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有20-90重量百分比的硫酸鈣、0. 1-40重量百分比的碳酸鈣以及0. 5-50重量百分比的活性藥物成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項所述的方法，其特征在于，所述本體含有70-73重量百分比的硫酸鈣、16-20重量百分比的碳酸鈣、8-10重量百分比的棕木櫚酸甘油三酯以及1-2重量百分比的硫酸慶大霉素。
21.—種本體的應用，所述本體至少在其表面之一上具有莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽， 用以在醫(yī)用植入體上通過研磨進行涂層，所得到的涂層至少含有該鈣鹽。
22.一種用于醫(yī)用植入體涂層的栓，所述栓具有空心體和在該空心體中可運動設置的、 并且至少局部由該空心體實現(xiàn)的本體，所述本體包括莫氏硬度不超過5. 5的鈣鹽和活性藥物成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于醫(yī)用植入體涂層的方法，通過該方法使鈣鹽能夠以簡單的方式涂覆在醫(yī)用植入體的表面上，而且不需要成本較高的涂層儀器，并且具有很少的時間消耗。相應地提供了這樣的方法，其中，(i)準備一醫(yī)用植入體，該醫(yī)用植入體具有至少一個待涂層的表面；(ii)準備一本體，該本體至少在該本體表面之一上具有至少一種莫氏硬度不超過5.5的鈣鹽；以及，(iii)使本體的含有鈣鹽的表面在醫(yī)用植入體的至少一個待涂層的表面上進行研磨，從而將所述醫(yī)用植入體的這個表面至少涂上所述鈣鹽。
文檔編號A61L27/54GK102309780SQ20111018454
公開日2012年1月11日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者H·比希納, S·福格特 申請人:賀利氏醫(yī)療有限公司