專利名稱：一種穩(wěn)定的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑，采用雙層壓片工藝可使該藥物更加有效、穩(wěn)定。
背景技術(shù)：
呼吸道感染是最常見的感染疾患之一，急性鼻竇炎是上呼吸道感染疾患之一，據(jù)統(tǒng)計，在所有上呼吸道感染患者中，90%以上伴發(fā)有程度不同的鼻竇炎癥狀。國外統(tǒng)計資料顯示平均每人每年急性鼻竇炎發(fā)生次數(shù)為2 3次，在空氣污染較重的城市地區(qū)發(fā)生率更高。成人社區(qū)獲得性肺炎是下呼吸道感染疾患之一，作為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，危害很大。臨床上通常采用青霉素等抗生素治療呼吸道感染，但隨著近年來由于抗生素的頻繁和不適當使用，肺炎鏈球菌對青霉素耐藥(耐藥機制為青霉素結(jié)合蛋白PBP的改變)發(fā)·生率的上升，許多抗生素正在逐漸失去原有的效力。阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強大的廣譜β內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護阿莫西林免遭β內(nèi)酰胺酶水解。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴大。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對某些產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。2002年9月26日，GlaxoSmithKline公司在美國推出了新配方的Augmentin緩釋片，商品名Augmentin XR (16 :1),用于治療由肺炎鏈球菌(包括耐青霉素菌株)、產(chǎn)β_內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌及卡他摩拉克菌等引起的成人急性鼻竇炎以及社區(qū)獲得性肺炎。GlaxoSmithKline公司分別進行了 3組臨床試驗來評價Augmentin XR治療成人急性鼻竇炎和成人社區(qū)獲得性肺炎的療效和安全性。臨床實驗結(jié)果顯示，Augmentin XR的臨床療效非常顯著，同時安全性比較高。Augmentin XR自上市以來，因其處方設(shè)計合理,臨床療效確切，將成為治療成人急性鼻竇炎以及社區(qū)獲得性肺炎的首選用藥，市場前景非常廣闊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用了一種穩(wěn)定的延釋制劑技術(shù)一雙層片劑，提供速釋的阿莫西林+克拉維酸鉀和延釋的阿莫西林，具有穩(wěn)定性好，療效高，副作用發(fā)生率較低，用藥次數(shù)減少的特點。本發(fā)明提供的緩釋制劑所用的克拉維酸鉀以克拉維酸鉀微晶纖維素I : I混合物的形式存在。阿莫西林可以為無水化合物形式或一水化合物以及其他含水物形式存在。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑，由速釋層和緩釋層組成，含阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為1000 62. 5，其中阿莫西林在速釋層和緩釋層的比例為I : 1，克拉維酸鉀全部在速釋層，其中藥用輔料由下述組分及重量百分比組成(I)緩釋層含阿莫西林緩釋材料潤滑劑粘合劑為500 140-150 5-10 16-23
(2))速釋層含阿莫西林克拉維酸鉀崩解劑潤滑劑包衣粉為62.5 30-60 6-10 40-80。上述阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑，優(yōu)選緩釋層含阿莫西林緩釋材料潤滑劑粘合劑為500 145 6 16。上述阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑，還可含有其他藥學上可接受的藥物輔料，如填充劑。所述填充劑優(yōu)選乳糖、甘露醇、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種；上述崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；上述緩釋材料優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；上述粘合劑優(yōu)選聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；
上述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種；上述包衣粉優(yōu)選歐巴代。更為優(yōu)選的輔料填充劑為微晶纖維素、乳糖，崩解劑為羧甲基淀粉鈉，緩釋材料為羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮，粘合劑為聚維酮K30，潤滑劑為硬脂酸鎂，采用薄膜包衣，包衣粉優(yōu)選歐巴代。本發(fā)明的優(yōu)點是I、隨著細菌耐藥性的增加，細菌MIC值越來越高，普通阿莫西林克拉維酸鉀的復(fù)方制劑，其阿莫西林的半衰期僅有I. 3小時左右，而采用本發(fā)明所載的特異性的阿莫西林與克拉維酸鉀的比例以及延釋、速釋層的比例，將使藥物濃度大于MIC值的時間遠遠超過普通制劑，達到3 6小時.2、本發(fā)明技術(shù)方案制備的片劑與W02000/061116(CN100382782)實施例所制片劑做體外釋放對比研究，結(jié)果表明，本發(fā)明技術(shù)方案制備的片劑藥物釋放速率更為恒定，這對于藥物在體內(nèi)T > MIC值有重要意義，將更有效地發(fā)揮藥物抗菌作用。3、本發(fā)明技術(shù)方案制備的片劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高。所有輔料價廉易得。W02000/061116提供的方案中的黃原膠來源不易且價格昂貴。


圖I是本發(fā)明與依據(jù)W02000/061116實施例I的制備產(chǎn)品的體外釋放對比效果。
具體實施例方式實施例I緩釋層
阿莫西林(以無水物計)500.0
羥丙甲基纖維素145.0
硬脂酸鎂6. O
8%聚維酮乙醇(70%)溶液 250ml 速釋層
阿莫西林(以無水物計)500
克拉維酸鉀微晶纖維素1:1混合物(以克拉維酸計)62.5 羧甲基淀粉鈉30.0
硬脂酸鎂8. O
包衣液歐巴代50.0本發(fā)明所述的阿莫西林延釋制劑，制備方法如下，包括速釋層阿莫西林與全部克拉維酸鉀及輔料采用干法制粒，緩釋層阿莫西林與緩釋材料采用濕法制粒，最后采用雙層壓片機進行壓片，包衣。制劑制備方法如下緩釋層采用濕法制粒，先將主藥阿莫西林和緩釋材料混合均勻，再加入粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，得緩釋層顆粒備用；速釋層將主藥阿莫西林和克拉維酸鉀與輔料混合均勻，干法制粒，減壓干燥，得速釋層顆粒；采用雙層壓片機先將緩釋層顆粒壓片，再加入速釋層顆粒壓片，得雙層片。在制備過程中需將輔料盡量烘干，生產(chǎn)環(huán)境要求濕度在40%以下，減少水分對藥物穩(wěn)定性的影響。所得薄膜衣片在40°C、75 %條件下加速三個月，其外觀較好，含量為98. O %，有關(guān)物質(zhì)為O. 8%，均合格。實施例2緩釋層
阿莫西林(以無水物計) 500.0 羥丙甲基纖維素125.0
交聯(lián)聚維酮25. O
硬脂酸鎂5. O
8%聚維酮乙醇(70%)溶液 250ml速釋層
阿莫西林(以無水物計) 500
克拉維酸鉀微晶纖維素1:1混合物(以克拉維酸計)62.5
羧甲基淀粉鈉35.0
硬脂酸鎂6. O
包衣液歐巴代40.0制備方法同實施例I。實施例3緩釋層
阿莫西林(以無水物計) 500.0 羥丙甲基纖維素150.0
硬脂酸鎂10. O
8%聚維酮乙醇(70%)溶液 300ml速釋層
阿莫西林(以無水物計) 500 克拉維酸鉀微晶纖維素1:1混合物(以克拉維酸計)62.5 微晶纖維素30. O
羧甲基淀粉鈉30.0
硬脂酸鎂12. O
包衣液歐巴代60.0制備方法同實施例I。實施例4組分配比四緩釋層
阿莫西林(以無水物計) 500.0 羥丙甲基纖維素145.0
硬脂酸鎂8. O
8%聚維酮乙醇(70%)溶液 400ml速釋層
阿莫西林(以無水物計) 500.0 克拉維酸鉀微晶纖維素1:1混合物(以克拉維酸計)62.5 乳糖30.0
羧甲基淀粉鈉30.0
硬脂酸鎂10. O
包衣液歐巴代70.0制備方法同實施例I。實施例5穩(wěn)定性試驗在25 °C溫度，75%溫度進行穩(wěn)定性考察，以24個月時的阿莫西林和克拉維酸 鉀的有關(guān)物質(zhì)為指標進行考察，樣品為依據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案實施例I和依據(jù)對比文獻CN100382782實施例I制備的樣品進行試驗，試驗制備采用相同批次的阿莫西林和克拉維酸鉀。數(shù)據(jù)表明，本試驗方案具有更高的穩(wěn)定性效果。
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑，含阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為1000 62. 5，由速釋層和緩釋層組成，其中阿莫西林在速釋層和緩釋層的比例為I : 1，克拉維酸鉀全部在速釋層，其中藥用輔料由下述組分及重量百分比組成緩釋層含阿莫西林緩釋材料潤滑劑粘合劑500 140 150 5 10 16 23 ;速釋層含阿莫西林克拉維酸鉀崩解劑潤滑劑包衣粉為62. 5 30 60 6 10 40 80。
2.權(quán)利要求I的所述緩釋制劑，其中藥用輔料為緩釋層含阿莫西林緩釋材料潤滑劑粘合劑為500 145 6 16 ;速釋層含阿莫西林克拉維酸鉀崩解劑潤滑劑包衣粉為62. 5 : 40 : 8 : 50。
3.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中緩釋材料選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種
5.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中粘合劑選自聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中填充劑為微晶纖維素、乳糖；崩解劑為羧甲基淀粉鈉；緩釋材料為羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮；粘合劑為聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂；包衣粉為歐巴代。
8.權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其中阿莫西林和的克拉維酸鉀的含量分別為IOOOmg和62. 5mg0
9.權(quán)利要求I的所述緩釋制劑，還可進一步包含填充劑，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求I至11中任一項緩釋制劑的制備方法，緩釋層采用濕法制粒，先將主藥阿莫西林和緩釋材料混合均勻，再加入粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，得緩釋層顆粒備用；速釋層將主藥阿莫西林和克拉維酸鉀與輔料混合均勻，干法制粒，減壓干燥，得速釋層顆粒；采用雙層壓片機先將緩釋層顆粒壓片，再加入速釋層顆粒壓片，得雙層片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑。由速釋層和緩釋層組成，含阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為1000∶62.5，其中阿莫西林在速釋層和緩釋層的比例為1∶1，克拉維酸鉀全部在速釋層，其中藥用輔料由下述組分及重量百分比組成緩釋層含阿莫西林∶緩釋材料∶潤滑劑∶粘合劑為500∶140-150∶5-10∶16∶23；速釋層含阿莫西林∶克拉維酸鉀∶崩解劑∶潤滑劑∶包衣粉為62.5∶30-60∶6-10∶40-80。具有穩(wěn)定性好，療效高，副作用發(fā)生率較低，用藥次數(shù)減少的特點。
文檔編號A61K31/43GK102861015SQ20111018563
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月5日
發(fā)明者胡晶晶, 鐘雪彬, 李新杰, 余麗麗, 薛泉 申請人:北京樂維生物技術(shù)有限公司