專利名稱：頭孢地尼膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及頭孢地尼膠囊及其制備方法，該膠囊具有工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定，見效快的優(yōu)點。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(cefdinir)是日本藤澤公司研制開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，它不僅保持了對β -內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，而且改善了頭孢克肟等第三代頭孢菌素僅對G-菌作用強(qiáng)，而對G+菌作用差的不足，具有抗菌譜廣、療效高、毒性低等特點。1991年12月首次在日本上市，商品名為Cefzon。1997年12月獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為Omnicef。 1999年在韓國上市，2001年天津市中央藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的頭孢地尼膠囊在國內(nèi)上市，商品名為世扶尼。2001年在中國上市，劑型有膠囊和分散片。與其他第3代口服頭孢菌素相比，頭孢地尼的口服吸收性好，對β -內(nèi)酰胺酶具有高度的穩(wěn)定性，抗菌譜廣，尤其是對G+抗菌活性明顯增強(qiáng)。頭孢地尼具有較強(qiáng)的抗菌活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用特點有關(guān)，頭孢地尼是在頭孢克肟(cefixime)的基礎(chǔ)上開發(fā)的第3代口服頭孢菌素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在7-氨基頭孢烷酸的7位側(cè)鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基，3位側(cè)鏈上引入乙烯基。3位側(cè)鏈上的乙烯基可提高其口服吸收性，且不僅保持了頭孢克肟對G-的抗菌效力，而且還增強(qiáng)了現(xiàn)有口服頭孢類抗生素對G+菌的作用，特別是對葡萄球菌屬的抗菌效力。頭孢地尼和其他β -內(nèi)酰胺類抗生素一樣，通過與細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合，使細(xì)胞壁腫脹，溶解，直至死亡。頭孢地尼與青霉素結(jié)合位點有較高的親和力，主要作用于ΡΒΡ2和ΡΒΡ3。作為第3代頭孢菌素，頭孢地尼對G+和G-有廣譜抗菌活性，可抑制90% 100%的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌，甚至對淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽性的變形桿菌也有良好療效，但對銅綠假單胞菌、洋蔥假單胞菌、不動桿菌、腸道球菌和李斯特菌無效，對軍團(tuán)菌和厭氧菌，包括擬桿菌和梭狀芽孢桿菌族也無效。與頭孢克肟、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、 頭孢克洛(cefaclor)相比，頭孢地尼對金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等G+ 的抗菌活性強(qiáng)；而對G-，其抗菌活性與頭孢克肟相似，但明顯優(yōu)于頭孢克洛。另外，頭孢地尼對需氧菌產(chǎn)生的多種青霉素酶、頭孢菌素酶具有很高的穩(wěn)定性，從相對降解率數(shù)值來看， 低于第1，2代頭孢菌素代表品種頭孢氨芐和頭孢克洛1 2個數(shù)量級，而與頭孢克肟相似； 對厭氧菌β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性稍弱，但也強(qiáng)于頭孢克洛。因而，頭孢地尼對多種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶臨床分離菌也有較高的抗菌活性。腐生葡萄球菌對頭孢地尼中度敏感(MIC90為3. 13mg/L[)，其活性是頭孢氨芐的 4 32倍、頭孢克洛的2 16倍、阿莫西林/克拉維酸的2倍，但部分青霉素耐藥、苯唑西林敏感菌株對頭孢地尼耐藥，因為其MIC50為0. 25mg/L而MIC90為％ig/L。頭孢地尼對實驗室標(biāo)準(zhǔn)菌株金葡菌209PJC-1的MIC為0. 05mg/L,其活性是阿莫西林的2倍、頭孢克洛的15. 6倍、頭孢氨芐的31. 2倍、頭孢克肟的500倍。頭孢地尼對世界各地敏感的葡萄球菌臨床分離菌的MIC90為0. 03 lmg/L，其活性是頭孢氨芐的8 16倍、頭孢克洛的4 8倍、頭孢呋辛的4倍、頭孢克肟的32倍。頭孢地尼對產(chǎn)β -內(nèi)酰胺菌株的MIC90為lmg/L，僅是不產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶菌株的2 倍，而對30株青霉素耐藥、苯唑西林敏感的金葡菌的MIC90為0. 25mg/L，對40株阿莫西林耐藥的金葡菌的MIC90為0. :3mg/L，對甲氧西林耐藥菌株無活性。頭孢地尼對我國35株臨床分離菌的MIC90為0. 25mg/L,其活性是頭孢克洛的8 倍、阿莫西林的32倍、頭孢特侖的1 倍，但也有報道稱頭孢地尼對我國30株臨床分離菌的MIC90為％ig/L(MIC50為0. 25mg/L)，其活性是阿莫西林的4倍、頭孢克洛和頭孢呋辛的8倍。目前國外已上市頭孢地尼膠囊的處方組成為玉米(淀粉)，羧甲基纖維素鈣，碳酸鈣，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鎂，二氧化硅或低取代羥丙基纖維素、硬脂酸聚烴氧GO)酯、 硬脂酸鎂或低取代羥丙基纖維素、硬脂酸聚烴氧GO)酯、硬脂酸鎂、玉米(淀粉)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定、療效好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢地尼膠囊。本發(fā)明所述的頭孢地尼膠囊，其膠囊內(nèi)容物按重量百分比計，各組分組成及比例的比例如下
頭孢地尼10%-90%填充劑0%-50%崩解劑5%-15%增溶劑0.5%-10%潤滑劑0.5%-10%粘合劑0-10%其中填充劑為甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、磷酸氫鈣、乳糖其中的一種或幾種；崩解劑為羧甲基淀粉納、交聯(lián)羧甲基纖維素納、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮海藻酸或海藻酸鈉的一種或幾種；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、聚乙二醇的一種；粘合劑為0-100%濃度乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮水溶液的一種；潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種。作為本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方案，頭孢地尼膠囊組分組成及比例可以為
頭孢地尼10%-90%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5%-15% 泊洛沙姆0.5%-10%
硬脂酸鎂0.5%-10%
作為本發(fā)明的另外一種優(yōu)選實施方案，頭孢地尼膠囊組分組成及比例可以為
頭孢地尼10%-90%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5%-15% 泊洛沙姆0.5%-10%
硬脂酸鎂0.5%-10%
40% 乙醇0-10%本發(fā)明的另外一個目的是提供頭孢地尼膠囊的制備方法，通過以下步驟實現(xiàn)(1)將原輔分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝。本發(fā)明的再一個目的是提供頭孢地尼膠囊的另外一個制備方法，通過以下步驟實現(xiàn)(1)將原料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量原輔料，將頭孢地尼與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、W037]泊洛沙姆混合均勻，加入40%乙醇適量制軟材，40目篩制粒，45-55之間干燥，40目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝。本發(fā)明所述膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定，水溶性好，溶出高。制劑工藝簡單、可操作性強(qiáng)、適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明配方是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下根據(jù)原研廠家產(chǎn)品信息，頭孢地尼膠囊(全澤復(fù))裝量0. 12g，為粉末直接填充。 初步設(shè)計為粉末直接填充工藝。輔料的選擇由于頭孢地尼膠囊原料不溶于水，處方工藝研究中以溶出度作為處方篩選依據(jù)；原料流動性不好，而仿樣裝量較小，因此輔料主要選擇能夠提高溶出度和改善流動性的種類。例如崩解劑，固體表面活性劑、助流劑等。首先進(jìn)行了單因素考察，并以休止角、重量差異、溶出度為考察指標(biāo)。崩解劑中選擇了日本處方中用到的羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納，通過對溶出度進(jìn)行檢測，最終選擇交聯(lián)羧甲基纖維素納作為崩解劑。助流劑中選擇了二氧化硅。硬脂酸鎂。考察了裝量差異，最終選擇微粉硅膠作為助流劑。表面活性劑中選擇了泊洛沙姆不同型號以及十二烷基硫酸鈉進(jìn)行了溶出度以及裝量差異的影響，結(jié)果選擇使用泊洛沙姆某種型號作為表面活性劑。


圖1鹽酸中溶出度比較測定曲線圖。
圖2醋酸中溶出度比較測定曲線圖,圖3磷酸中溶出度比較測定曲線圖,圖4水中溶出度比較測定曲線圖。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合附圖和實施例做進(jìn)-實施例1
-步說明。不能用任何形式對本發(fā)明進(jìn)行限制。
名稱處方量
頭孢地尼IOOg
交聯(lián)羧甲基纖維素納12g
泊洛沙姆2g
硬脂酸鎂2.28g
制成1000粒
(1)將原輔分別過100目篩備用；
(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；
(3)中間體檢測；
(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格100mg(以頭孢地尼計算) 實施例2
名稱處方量
頭孢地尼IOOg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g
泊洛沙姆2g
硬脂酸鎂2.28g
40%乙醇適量
制成1000粒(1)將原料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量原輔料，將頭孢地尼與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆混合均勻，加入40%乙醇適量制軟材，40目篩制粒，45-55之間干燥，40目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格IOOmg(以頭孢地尼計算)。實施例3名稱處方量頭孢地尼50g預(yù)膠化淀粉50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g泊洛沙姆2g硬脂酸鎂2.28g制成1000 粒(1)將原輔分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格50mg(以頭孢地尼計算)。實施例4
名稱處方量
頭孢地尼50g
預(yù)膠化淀粉50g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g
泊洛沙姆2g
硬脂酸鎂2.28g
40%乙醇適量
制成1000粒(1)將原料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量原輔料，將頭孢地尼與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆混合均勻，加入40%乙醇適量制軟材，40目篩制粒，45-55°C之間干燥，40目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格50mg(以頭孢地尼計算)。實施例5
名稱處方量
頭孢地尼IOOg羧甲基淀粉納12g
十二烷基硫酸鈉2g
硬脂酸鎂2.28g
制成1000粒(1)將原輔分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格100mg(以頭孢地尼計算) 實施例6
名稱 處方量
頭孢地尼 1OOg羧甲基淀粉納 1Og十二烷基硫酸鈉3g硬脂酸鎂 2.26g制成 1000 粒(1)將原輔分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格IOOmg(以頭孢地尼計算)
尼計算)。
地實施例7名稱 處方量
頭孢地尼 1OOg 羧甲基淀粉納 1Og十二烷基硫酸鈉 3g微粉硅膠 2.26g 40%乙醇 適量 制成 1000 粒(1)將原料、羧甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量原輔料，將頭孢地尼與羧甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入40%乙醇適量制軟材，40目篩制粒，45-55°C之間干燥，40目篩整粒，加入處方量的微粉硅膠；(3)中間體檢測；
(4)膠囊灌裝、拋光、包裝，即得頭孢地尼膠囊，規(guī)格IOOmg (以頭孢地尼計算)。溶出度測定自制樣品按照實施例1制備的頭孢地尼膠囊(批號為100401，生產(chǎn)日期 2010. 4. 5)。市售品頭孢地尼膠囊，廣州白云山光華制藥股份有限公司分裝，日本安斯泰來富山株式會社高R工廠生產(chǎn)(批號2861，生產(chǎn)日期2010. 2. 26) 0采用方法使用不同的溶出介質(zhì)，照溶出度測定法(中國藥典2010版附錄)(C第二法)進(jìn)行檢測。介質(zhì)1 稀鹽酸(M-1000)溶液
權(quán)利要求
1.一種頭孢地尼膠囊，其特征在于，該膠囊內(nèi)容物組成及各成分的重量百分比為頭孢地尼10%-90%填充劑0%-50%崩解劑5%-15%增溶劑0.5%-10%潤滑劑0.5%-10%粘合劑0-10%其中填充劑為甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、磷酸氫鈣、乳糖其中的一種或幾種；崩解劑為羧甲基淀粉納、交聯(lián)羧甲基纖維素納、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮海藻酸或海藻酸鈉的一種或幾種；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、 吐溫80、聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧00)酯的一種；粘合劑為0-100%濃度乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮水溶液中的一種；潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢地尼膠囊，其特征在于，該膠囊內(nèi)容物組成及各成分的重量百分比為頭孢地尼10%-90%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5%-15% 泊洛沙姆0.5%-10%硬脂酸鎂0.5%-10%
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢地尼膠囊，其特征在于，該膠囊內(nèi)容物組成及各成分的重量百分比為頭孢地尼10%-90%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5%-15%泊洛沙姆0.5%-10%硬脂酸鎂0.5%-10%40% 乙醇0-10%
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢地尼膠囊的制備方法，其特征在于通過以下方式實現(xiàn)(1)將原輔分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量，將頭孢地尼與輔料混合均勻；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的頭孢地尼膠囊的制備方法，其特征在于通過以下方式實現(xiàn)(1)將原料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆分別過100目篩備用；(2)按照處方量稱量原輔料，將頭孢地尼與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆混合均勻，加入40%乙醇適量制軟材，40目篩制粒，45-55之間干燥，40目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；(3)中間體檢測；(4)膠囊灌裝、拋光、包裝。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢地尼膠囊及其制備方法，該膠囊以頭孢地尼為主藥，還有填充劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑等適量輔料組成，制備方法將原輔料分別過100目篩混合均勻直接填充或者制粒，填充，本發(fā)明所述的膠囊工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，溶出行為良好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/04GK102266306SQ20111019554
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者劉新, 孫伶, 張建維, 張海蘋, 李彪, 楊帆, 表亞囡 申請人:石家莊四藥有限公司