專利名稱：一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢他美酯(CefetametPivoxil Hydrochloride)，化學(xué)名稱 ^R，7R)_3_ 甲基-7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯鹽酸鹽，分子式C2tlH25N5Of2 · HCl，分子量 548. 04，結(jié)構(gòu)式頭孢他美酯是口服被吸收的有生物活性頭孢他美的酯類前藥，為頭孢他美的 C2-羧酸與三甲基乙酰氧甲基結(jié)合的酯。該酯為廣譜抗生素，對革蘭氏陰性及陽性菌均有抑菌和殺菌作用，尤其對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏菌屬有很強(qiáng)的抗菌力，對淋球菌和蒼白螺旋體有強(qiáng)效。臨床上鹽酸頭孢他美酯主要應(yīng)用于呼吸道和泌尿道感染。CN1319533C公開了一種鹽酸頭孢他美酯分散片及其制備方法，制備方法采用沸騰制粒工藝，同時加入輔料混合壓制成片；CN101732^K)A公開了一種鹽酸頭孢他美酯的顆粒劑及其制備方法，由鹽酸頭孢他美酯細(xì)顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料制成；CN101612138B公開了一種鹽酸頭孢他美酯膠囊及其制備方法，其內(nèi)容物由59%的有效活性成分、10-15%崩解劑、1-3%增溶劑、20- %填充劑、2-3%潤滑劑組成；然而上述傳統(tǒng)的方法制備的鹽酸頭孢他美酯制劑生物利用度低，長期穩(wěn)定性不理想。CN101721371A公開了一種鹽酸頭孢他美酯亞微乳固體制劑，包括鹽酸頭孢他美酯亞微乳顆粒1份、稀釋劑0. 4-3份、崩解劑0-0. 5 份、粘合劑0-0. 2份、矯味劑0-6份、芳香劑0-0. 4份和潤滑劑0-0. 2份，所述鹽酸頭孢他美酯亞微乳顆粒包含鹽酸頭孢他美酯1份、膽固醇2. 25-15份、泊洛沙姆188 1. 2-13份、去氧膽酸鈉0. 5-6份，然而該鹽酸頭孢他美酯亞微乳制劑存在包封率不高、穩(wěn)定性差等問題。為了提高鹽酸頭孢他美酯的生物利用度，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，提高療效，本發(fā)明人對鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑進(jìn)行深入地研究。在進(jìn)行了大量的實驗研究后發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明所述特定賦形劑和鹽酸頭孢他美酯，按照特定比例含量制成的脂質(zhì)體固體制劑有效地克服了主藥穩(wěn)定性差、包封率不高的問題，同時提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內(nèi)的保留時間，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中對于鹽酸頭孢他美酯固體制劑存在的難題。
H^C GH，

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，將鹽酸頭孢他美酯和二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80制備成鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末，再和其它可藥用輔料制成固體制劑，極大地提高了鹽酸頭孢他美酯的溶出度和生物利用度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，藥物在體循環(huán)中分布的時間較長，療效明顯提高。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于包括鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80和其它可藥用輔料，其中鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80的重量份數(shù)比例為鹽酸頭孢他美酯 125份二鯨蠟磷酸酯 20-250份膽固醇50-200份吐溫8010-150 份。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，優(yōu)選地，其中鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80的重量份數(shù)比例為鹽酸頭孢他美酯 125份二鯨蠟磷酸酯 50-150份膽固醇80-150份吐溫8025-100 份。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑包括鹽酸頭孢他美酯125份、二鯨蠟磷酸酯150份、膽固醇150份、吐溫80 100份。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑包括鹽酸頭孢他美酯125份、二鯨蠟磷酸酯50份、膽固醇100份、吐溫80 75份。在本發(fā)明的還一個優(yōu)選實施方案中，所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑包括鹽酸頭孢他美酯125份、二鯨蠟磷酸酯90份、膽固醇80份、吐溫80 25份。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其中所述的其它可藥用輔料在本發(fā)明上述脂質(zhì)體固體制劑中的含量以重量份數(shù)計為100-250份，優(yōu)選130-195份，該重量份數(shù)是以相對于鹽酸頭孢他美酯125份計的；其中所述的其它可藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合，每種輔料單獨的具體用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各種輔料在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑為片劑或顆粒劑，規(guī)格通常為規(guī)格為125mg/片或袋，250mg/片或袋(以鹽酸頭孢他美酯計)。本發(fā)明中，所述的稀釋劑選自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖和糊精，其用量可以為所述固體制劑總重量的20-50% (w/w)。本發(fā)明中，所述的崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，其用量可以為所述固體制劑總重量的 1. 5-5% (w/w) ο本發(fā)明中，所述的粘合劑選自聚維酮K30、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠中的一種，優(yōu)選為阿拉伯膠，其用量可以為所述固體制劑總重量的1-5% (w/w)。本發(fā)明中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇 4000、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選為聚乙二醇4000。其用量可以為所述固體制劑總重量的 0. 5-1% (w/w)。本發(fā)明中，所述的甜味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它們的組合，優(yōu)選為甜菊糖苷。其用量可以為所述固體制劑總重量的0. 1-1% (w/
W) O本發(fā)明還提供了一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，具體包括如下步驟(1)精密稱取二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80，置于梨形瓶中，加入有機(jī)溶劑，混合均勻，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸干成膜；在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中中蒸干時間優(yōu)選地為20-120分鐘；(2)向梨形瓶中加入鹽酸頭孢他美酯和緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)溶解30分鐘，超聲15-30分鐘使溶液透明，0. 45 μ m微孔濾膜過濾；(3)將上述濾液置于_20°C冷凍5-12小時后取出，室溫融化，再超聲5-10分鐘，噴霧干燥，即得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末；超聲優(yōu)選40kHz超聲；(4)將鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑、甜味劑混合，過80目篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥，得到干顆粒；(5)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片或裝袋，制得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑。本發(fā)明的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、苯甲醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選異丙醇，其中有機(jī)溶劑的用量沒有具體要求，以能夠完全溶解二鯨蠟磷酸酯、膽固醇和吐溫80為宜。本發(fā)明的制備方法中，所述的粘合劑溶液是粘合劑在一定濃度的乙醇中的溶液， 所述乙醇可以選自10-60%的乙醇溶液，優(yōu)選30%的乙醇溶液。本發(fā)明的制備方法中，所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液。在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量份計；如果沒有特別地說明，所采用的裝置、儀器、原料、物質(zhì)、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領(lǐng)域眾所周知的，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請的描述結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以獲得的。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，極大提高了藥物的穩(wěn)定性、包封率，同時提高了藥物的溶出度和生物利用度，減少了毒副作用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，療效更顯著。本發(fā)明人預(yù)期本發(fā)明的脂質(zhì)體固體制劑的優(yōu)良性質(zhì)可能是特定用量的二鯨蠟磷酸酯、膽固醇和吐溫80三種材料對于具體藥物鹽酸頭孢他美酯的共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。而對于本領(lǐng)域常用的其它膜材料磷脂例如天然磷脂和合成磷脂(采用其中的一種或兩種)，和膽固醇與除了吐溫80之外的其它表面活性劑的組合按照本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，制備得到的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體都會存在穩(wěn)定性較差、包封率低等問題，尤其在高溫40°C、相對濕度75% 士5%加速試驗下，這些缺點更為明顯，既不利于貯存，也不利于臨床應(yīng)用。


圖1為鹽酸頭孢他美酯釋放曲線。曲線1對應(yīng)于實施例1中所制備樣品中鹽酸頭孢他美酯的釋放曲線，曲線2-4分別對應(yīng)于對比實施例1-3中所制備樣品中鹽酸頭孢他美酯的釋放曲線。
具體實施例方式下面參照實施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，但本發(fā)明并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進(jìn)行對其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例1鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體片處方(1000片)
鹽酉史頭■!細(xì)也美酯125g二錄措石粦酸酯150g膽固醇150g吐溫80IOOg糊精160g交聯(lián)聚維酮20g阿拉伯膠IOg聚乙二醇40005g制備工藝(1)精密稱取150g 二鯨蠟磷酸酯、150g膽固醇、IOOg吐溫80，置于梨形瓶中，加入 IOOOml異丙醇，混合均勻，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中20分鐘蒸干成膜；(2)向梨形瓶中加入125g鹽酸頭孢他美酯和1000ml pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)溶解30分鐘，超聲15分鐘使溶液透明，0. 45 μ m微孔濾膜過濾；(3)將上述濾液置于-20°C冷凍5小時后取出，放置于室溫下融化，再超聲5分鐘， 噴霧干燥，即得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末；(4)將鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末和160g糊精、20g交聯(lián)聚維酮混合，過80目篩混合均勻，加入含10%阿拉伯膠(IOg)的30%的乙醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒，
干燥； (5)將干顆粒和5g聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體片。實施例2鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體片處方(1000片)
6鹽酸頭ミ射也美酯250g
ニ錄措磷酸酯IOOg
膽固醇200g
吐溫801502
糊精200g
交聯(lián)聚維酮1
阿拉伯膠IOg
聚乙ニ醇40005g制備エ藝(1)稱取IOOg ニ鯨蠟磷酸酷、200g膽固醇、150g吐溫80，置于梨形瓶中，加入
IOOOml異丙醇，混合均勻，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中60分鐘蒸干成膜；(2)向梨形瓶中加入250g鹽酸頭孢他美酯和1000ml pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶
液，旋轉(zhuǎn)溶解30分鐘，超聲30分鐘使溶液透明，0. 45 y m微孔濾膜過濾；(3)將上述濾液置于-20°C冷凍12小時后取出，融化，再超聲10分鐘，噴霧干燥，
即得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末；(4)將鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末和200g糊精、15g交聯(lián)聚維酮混合，過80目篩
混合均勻，加入含10%阿拉伯膠的30%的乙醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒，干燥； (5)將干顆粒和5g聚乙ニ醇4000混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體片。實施例3鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體顆粒處方(1000袋)
鹽酸頭I射也美酯250g
ニ錄蠟磷酸酯180g
膽固醇WOg
吐溫8050g
膽240g
甜菊糖苷Ig
交聯(lián)聚維酮20g
阿拉伯膠12g
聚乙ニ醇40005g制備ェ藝(1)稱取180g ニ鯨蠟磷酸酷、160g膽固醇、50g吐溫80，置于梨形瓶中，加入
IOOOml氯仿，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中120分鐘蒸干成膜；
(2)向梨形瓶中加入250g鹽酸頭孢他美酯和1000ml pH為6. 2的枸櫞酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)溶解30分鐘，超聲30分鐘使溶液透明，0. 45 μ m微孔濾膜過濾；(3)將上述濾液置于-20°C冷凍5小時后取出，融化，再超聲10分鐘，噴霧干燥，即得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末；(4)將鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末和MOg乳糖、20g交聯(lián)聚維酮和Ig甜菊糖苷混合，過80目篩混合均勻，加入10%阿拉伯膠的30%的乙醇溶液120ml制備軟材，過20目篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和5g聚乙二醇4000混合均勻，過20目篩整粒；(6)裝袋，制得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體顆粒。對比例分別選用本發(fā)明所選擇組分之外的其它成分，如常用制備脂質(zhì)體的卵磷脂，以及本發(fā)明組分的含量配比之外的其它組分的組合，進(jìn)行對比例試驗各對比例的組分及含量如下表所示表1對比例試驗
權(quán)利要求
1.一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于包括鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80和其它可藥用輔料，其中鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80的重量份數(shù)為鹽酸頭孢他美酯 125份二鯨蠟磷酸酯 20-250份膽固醇50-200份吐溫8010-150份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其中鹽酸頭孢他美酯、二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80的重量份數(shù)為鹽酸頭孢他美酯 125份二鯨蠟磷酸酯 50-150份膽固醇80-150份吐溫8025-100份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的其它可藥用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑及其組合，所述的其它可藥用輔料的含量以重量份數(shù)計為100-250份，優(yōu)選130-195份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其特征為所述固體制劑為片劑或顆粒劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑，其中所述片劑或顆粒劑的規(guī)格為125mg/片或袋，250mg/片或袋(以鹽酸頭孢他美酯計)。
6.一種權(quán)利要求1-5中任一項所述的鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)精密稱取二鯨蠟磷酸酯、膽固醇、吐溫80，置于梨形瓶中，加入有機(jī)溶劑，混合均勻，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸干成膜；(2)向梨形瓶中加入鹽酸頭孢他美酯和緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)溶解30分鐘，超聲15-30分鐘使溶液透明，0. 45 μ m微孔濾膜過濾；(3)將上述濾液置于-20°C冷凍5-12小時后取出，室溫融化，再超聲5-10分鐘，噴霧干燥，即得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末；(4)將鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑、甜味劑混合，過80目篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥，得到干顆粒；(5)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片或裝袋，制得鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、苯甲醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選異丙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為6. 2的上述緩沖液，更優(yōu)選pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢他美酯脂質(zhì)體固體制劑及其制法，所述脂質(zhì)體固體制劑包括鹽酸頭孢他美酯125份、二鯨蠟磷酸酯20-250份、膽固醇50-200份、吐溫80 10-150份、其它可藥用輔料100-250份，該固體制劑可以為片劑、顆粒劑等。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體固體制劑包封率高、粒徑均勻、藥物在血液循環(huán)中保留時間長，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，并且制備方法的設(shè)備簡單，易于操作，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/04GK102397249SQ20111019635
公開日2012年4月4日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者廖愛國 申請人:海南美大制藥有限公司