專利名稱：一種吉非替尼分散片及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吉非替尼分散片及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
據(jù)2008年4月我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的中國(guó)第三次全國(guó)死因調(diào)查顯示，惡性腫瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又為腫瘤死因的首位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的22. 7%，并呈明顯上升趨勢(shì)，過(guò)去30年上升了 46. 5%。英國(guó)名腫瘤學(xué)家R. Peto預(yù)言如果得不到及時(shí)控制， 到2025年我國(guó)每年肺癌人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。腫瘤的分子靶向治療(Molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物能特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，從而從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，是近年來(lái)最具有活力、倍受關(guān)注的領(lǐng)域。分子靶向藥物主要有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族抑制劑等。吉非替尼(gefitinib，C22H24CIFN4O3)是選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。吉非替尼可以阻斷EGFR向肺癌細(xì)胞發(fā)送增殖信號(hào)，從而抑制癌癥發(fā)展，患者生存率高，耐受性較好，大多數(shù)不良反應(yīng)輕微并且可逆，因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)而停止治療的患者僅有1%。2002年8月，吉非替尼首先作為非小細(xì)胞肺癌一線治療藥物在日本上市，商品名為易瑞沙(Iressa，ZD1839)。2003年5月，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)吉非替尼成為經(jīng)鉬類抗癌藥和多西紫杉醇化療無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線單藥治療藥物。目前已被澳大利亞、日本、阿根廷、新加坡和韓國(guó)等國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。2009年 7月1日，歐盟藥品管理局正式批準(zhǔn)吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線、二線和三線的治療。2005年2月28日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)吉非替尼用于治療既往接受過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。繼此適應(yīng)癥后，2010年11月，易瑞沙在中國(guó)又獲準(zhǔn)用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。目前臨床研究結(jié)果表明，易瑞沙對(duì)東方人種(亞洲人為主)、女性、非吸煙者、肺泡細(xì)胞癌或腺癌患者的有較高療效。吉非替尼為難溶性物質(zhì)，而從可能導(dǎo)致其生物利用度低?，F(xiàn)市場(chǎng)所售僅為吉非替尼普通片，平均絕對(duì)生物利用度僅為59%，價(jià)格昂貴，且其添加了表面活性劑，對(duì)機(jī)體有一定的刺激性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的吉非替尼普通片存在的價(jià)格昂貴、添加表面活性劑對(duì)機(jī)體有刺激、生物利用度低等問(wèn)題，提供一種吉非替尼分散片，該分散片質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，體內(nèi)分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在兩分鐘內(nèi)能夠崩解完全，且本品不含表面活性劑，可減小對(duì)機(jī)體刺激。
本發(fā)明另一目的在于提供上述吉非替尼分散片的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供上述吉非替尼分散片的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
分散片崩解后可形成均一的、能通過(guò)710 μ m孔徑篩的清澈或略帶乳色的水溶液或混懸液，吸收較快、充分，可提高某些難溶性藥物的生物利用度，生產(chǎn)條件無(wú)特殊要求。因?yàn)榧翘婺釣殡y溶性藥物，特制成分散片劑型，以提高其生物利用度。一種吉非替尼分散片，由如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分組成吉非替尼10飛5%， 填充劑10 30%，崩解劑10 50%，酸化劑5 60%，粘合劑0.廣20%，潤(rùn)滑劑及助流劑0.廣30%。作為一種優(yōu)選方案，所述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、糖醇類中的任意一種或多種的混合物。作為一種優(yōu)選方案，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種的混合物。作為一種優(yōu)選方案，所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、磷酸溶液中的一種或多種的混合物。作為一種優(yōu)選方案，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或多種的混合物，特別優(yōu)選為聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、水、乙醇或其混合物。作為一種優(yōu)選方案，所述潤(rùn)滑劑為但不限于硬脂酸鎂、滑石粉或其混合物，助流劑包括但不限于微粉硅膠。本發(fā)明上述吉非替尼分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟
(1)將吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)篩；粘合劑溶于濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再將處方量的酸化劑溶于含粘合劑的溶液中，得到酸液；
(2)吉非替尼用步驟(1)所制的酸液包埋后與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，制成軟材；
(3)將軟材過(guò)14 30目篩、4(T70°C干燥，水分控制為2 5%，14 30目整粒；
(4)加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；
(5)壓片，制成吉非替尼分散片。作為一種優(yōu)選方案，步驟(2)中所述用酸包埋是將吉非替尼與酸液通過(guò)流化床包埋，或者是將吉非替尼與酸液一起放入膠體磨中剪切，再干燥。本發(fā)明所述吉非替尼分散片的處方比例并非通過(guò)教材或其他參考資料所得，而是通過(guò)大量符合規(guī)定的試驗(yàn)方案所得，所制成的分散片進(jìn)行了質(zhì)量研究，符合《中國(guó)藥典》 2010版二部關(guān)于分散片及其它自定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。研究中發(fā)現(xiàn)分散片加入酸化劑后溶出度明顯優(yōu)于不加酸化劑或是加入表面活性劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
(1)本發(fā)明將吉非替尼制成分散片劑型，屬于全球首創(chuàng)，這樣可以提高其生物利用度；
(2)本發(fā)明在吉非替尼分散片制備中采用酸化劑處理后制粒，亦屬于申請(qǐng)人首次提出， 是其獨(dú)特創(chuàng)新點(diǎn)；
(3)本發(fā)明制成的分散片劑型，與普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在1分鐘內(nèi)可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性質(zhì)穩(wěn)定；(4)本發(fā)明制成的分散片劑型，制作過(guò)程中沒(méi)有使用表面活性劑增溶，減少對(duì)機(jī)體刺激，降低了藥物的不良反應(yīng)，增加了病人的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1
吉非替尼250g乳糖130g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉鈉50g羥丙甲基纖維素3. 5g微粉硅膠15g硬脂酸鎂7g水53 g95%乙醇122g
__制成1000片。制備方法
步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到70%。步驟2 按處方量將吉非替尼、乳糖、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠混合均勻，加入步驟1 中所述羥丙甲纖維素溶液制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)18目篩制粒，50°C干燥，水分為2. 7%，18目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。 步驟5:半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例1分散片外觀光滑，分散性符合2010年版藥典規(guī)定，但是溶出度較差。實(shí)施例2
吉非替尼250g
乳糖80g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 14. 3g 羧甲淀粉鈉20g
羥丙甲基纖維素3.5g
檸檬酸IOOg
微粉硅膠15g
硬脂酸鎂7. 2g
水
95% 乙醇122g
__制成1000片。制備方法步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到70%。另取上述的羥丙甲基纖維素溶液50g， 加入180g水，加入檸檬酸混合均勻。步驟2 處方量吉非替尼與步驟1中檸檬酸液經(jīng)過(guò)流化床酸包埋后與處方量乳糖、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠混合均勻，加入步驟1中所述剩余羥丙甲纖維素溶液制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)16目篩制粒，50°C干燥，水分為2. 3%，16目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。步驟5 半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例2加入了酸化劑，減少了崩解劑的量，并且在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上工藝加以優(yōu)化，先酸化處理后再制粒，發(fā)現(xiàn)分散片外觀光滑，溶出度較好，但是分散性一般，在:3min內(nèi)不能完全崩解。實(shí)施例3
吉非替尼250g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20. 9g 羧甲淀粉鈉50g
羥丙甲基纖維素3.5g
檸檬酸IOOg
微粉硅膠15g
硬脂酸鎂7. Sg
水
95% 乙醇122g
__制成1000片。制備方法同實(shí)施例2。實(shí)施3增加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉含量，分散片分散性符合2010版藥典對(duì)分散片的要求，并且溶出度較好。實(shí)施例4
實(shí)施例4與實(shí)施例3處方相同，選用不同酸化包埋方式，即吉非替尼和酸化劑溶液放入膠體磨剪切，再噴霧干燥。分散片的各項(xiàng)指標(biāo)與實(shí)施例3處方所制分散片無(wú)顯著性差異。實(shí)施例5
吉非替尼250g乳糖80g干淀粉25g羧甲淀粉鈉50g羥丙甲基纖維素3. 5g檸檬酸IOOg微粉硅膠15g硬脂酸鎂7. 8g水235g95%乙醇81g
__制成1000片。制備方法
步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)100目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到70%。再另取上述的羥丙甲基纖維素溶液 40g，加入180g水，加入檸檬酸混合均勻。步驟2 處方量吉非替尼與步驟1中檸檬酸液經(jīng)過(guò)流化床酸包埋后與處方量乳糖、 干淀粉、微粉硅膠、羧甲淀粉鈉混合均勻，加入步驟1中所述剩余的黏合劑制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)14目篩制粒，60°C干燥，水分為3. 2%，14目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。步驟5 半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例5用干淀粉替代交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，其余不變，發(fā)現(xiàn)分散性較實(shí)施例3 差。實(shí)施例6
吉非替尼250g
乳糖80g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g 羧甲淀粉鈉50g
淀粉3. 5g
檸檬酸(1)70g
檸檬酸(2)30g
微粉硅膠15g
硬脂酸鎂7. Sg
水375g
__制成1000片。制備方法
步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，淀粉加水制成淀粉漿。取制備好的淀粉漿50g，攪拌加入180g水，然后加入檸檬酸(1 )，混合均勻。步驟2 處方量吉非替尼與步驟1中部分酸液經(jīng)過(guò)流化床酸包埋后與處方量乳糖、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、檸檬酸(2)混合均勻，加入步驟1中所述剩余的淀粉漿制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)M目篩制粒，60°C干燥，水分為3. 1%，24目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。步驟5 半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例6用淀粉替代羥丙甲基纖維素，其余不變，發(fā)現(xiàn)在同等壓力條件下壓片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版藥典分散片標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例7
吉非替尼250g
乳糖80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g 羧甲淀粉鈉50g
聚維酮5g
檸檬酸IOOg
微粉硅膠15g
硬脂酸鎂7. Sg
水251g
95%乙醇48g
__制成1000片。制備方法
步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，聚維酮用水?dāng)嚢柚寥芙猓偌尤胍掖?，使乙醇濃度達(dá)到70%。取聚維酮溶液50g，攪拌加入200g水，然后加入檸檬酸約 70g，混合均勻。步驟2 處方量吉非替尼與步驟1中檸檬酸酸液經(jīng)過(guò)流化床酸包埋后與處方量乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、剩余檸檬酸混合均勻，加入步驟1中所述剩余的黏合劑制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)18目篩制粒，50°C干燥，水分為2. 8%，18目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。步驟5 半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例7用聚維酮替代羥丙甲基纖維素，其余不變，發(fā)現(xiàn)在同等壓力條件下壓片， 所制成分散片硬度較實(shí)施例5差，較實(shí)施例6好，分散片溶出度好，分散性滿足2010版藥典分散片標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例8
吉非替尼250g淀粉80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉鈉50g羥丙甲基纖維素3. 5g檸檬酸IOOg微粉硅膠15g硬脂酸鎂7. 8g水254g95%乙醇122g
__制成1000片。制備方法同實(shí)施例2。實(shí)施例8將填充劑變化，用淀粉代替乳糖，其余與實(shí)施例3同，分散片與實(shí)施例3 所制分散片無(wú)顯著性差異，分散性和溶出度都較好。實(shí)施例9
吉非替尼250g糖粉80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉鈉50g羥丙甲基纖維素3. 5g檸檬酸IOOg微粉硅膠15g硬脂酸鎂7. 8g水253g95%乙醇122g
制成1000片。制備方法同實(shí)施2。實(shí)施例9將填充劑變化，用糖粉代替乳糖，其余與實(shí)施例3同，分散片與實(shí)施例3 所制分散片無(wú)顯著性差異，分散性和溶出度都較好。實(shí)施例10
吉非替尼250g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 21g 羧甲淀粉鈉50g
羥丙甲基纖維素3.5g
檸檬酸IOOg
微粉硅膠15g
硬脂酸鎂7. Sg
水
95%乙醇88g
__制成1000片。制備方法
步驟1 將已粉碎的吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到50%。取羥丙甲基纖維素溶液50g，攪拌加入 200g水，然后加入檸檬酸，混合均勻。步驟2 處方量吉非替尼與步驟1中檸檬酸液經(jīng)過(guò)流化床酸包埋后與處方量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠混合均勻，加入步驟1中所述剩余的羥丙甲纖維素溶液制成軟材。步驟3 將步驟2中所制軟材過(guò)16目篩制粒，45°C干燥，水分為2. 1%，16目篩整粒。步驟4 將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。步驟5 半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得吉非替尼分散片。實(shí)施例11
250g 21g 50g 3. 5g
吉非替尼
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮羧甲淀粉鈉羥丙甲基纖維素
權(quán)利要求
1.一種吉非替尼分散片，其特征在于由如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分組成吉非替尼 10 65%，填充劑10 30%，崩解劑10 50%，酸化劑5 60%，粘合劑0.廣20%，潤(rùn)滑劑及助流劑 0. 1 30%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、糖醇類中的任意一種或多種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、磷酸溶液中的一種或多種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述粘合劑為羥丙甲纖維素、 羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或多種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述潤(rùn)滑劑及助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或多種的混合物。
7.權(quán)利要求廣6中任意一條權(quán)利要求所述吉非替尼分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將吉非替尼和藥用輔料分別過(guò)篩；粘合劑溶于濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再將處方量的酸化劑溶于含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)吉非替尼用步驟(1)所制的酸液包埋后與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，制成軟材；(3)將軟材過(guò)14 30目篩、4(T70°C干燥，水分控制為2 5%，14 30目整粒；(4)加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；(5)壓片，制成吉非替尼分散片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吉非替尼分散片的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述用酸包埋是將吉非替尼與酸液通過(guò)流化床包埋，或者是將吉非替尼與酸液一起放入膠體磨中剪切，再干燥。
9.權(quán)利要求廣6中任意一條權(quán)利要求所述的吉非替尼分散片在制備治療表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種吉非替尼分散片及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的吉非替尼分散片由如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分組成吉非替尼10~65%，填充劑1~30%，崩解劑10~50%，酸化劑1~60%，粘合劑0.1~20%，潤(rùn)滑劑及助流劑0.1~30%。本發(fā)明用酸化劑將吉非替尼包裹或相互包裹，從而達(dá)到包埋的效果。與市售的普通片比較，本發(fā)明所述的吉非替尼分散片中不含表面活性劑，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，在一分鐘內(nèi)即可崩解完全。采用本發(fā)明方法制備的吉非替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，體內(nèi)分布迅速，質(zhì)量穩(wěn)定，其制備方法簡(jiǎn)單易行，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/04GK102266300SQ20111019665
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者余楚欽, 侯悅翰, 劉妍, 林華慶, 雷偉 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院