專利名稱：5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及5-碘代殺菌核素(5-Iodotubercidin)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一類多基因改變、多階段發(fā)生、多因素參與的復(fù)雜性疾病。全世界每年有 1000萬人患癌癥，并有600萬人死于癌癥。在中國每年約有190萬人患癌癥，并有150萬人死于癌癥。癌癥死亡率居城鎮(zhèn)居民死因的首位(顧東風等《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2005)。目前已知的104種腫瘤中有56種惡性腫瘤都是因為抑癌基因p53發(fā)生突變引起的。抑癌基因P53在正常情況下表達水平低且不穩(wěn)定，當DNA損傷時(由核輻射等引起)，細胞核內(nèi)的抑癌基因P53水平會急速升高并激活，抑癌基因p53作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，激活p21WAFl/cipl (⑶K激酶的抑制因子)的表達，p21能夠同時與CyclinD-⑶K4/6和 CyclinE-⑶K2復(fù)合物結(jié)合，抑制它們的激酶活性，誘發(fā)G1/S阻滯，同時過量表達的抑癌基因P53及其下游效應(yīng)蛋白GADD45的轉(zhuǎn)錄活化能抑制Cdc2/CyclinB復(fù)合物發(fā)揮功能，使細胞阻滯在G2/M期，從而修復(fù)損傷DNA。否則受損傷的DNA繼續(xù)隨細胞分裂傳代到下一代細胞中，可能導(dǎo)致腫瘤的形成。當DNA損傷無法修復(fù)時，抑癌基因p53能夠誘導(dǎo)下游許多促細胞凋亡蛋白的表達，如ΒΑΧ、PUMA、Apaf-I等，誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。根據(jù)對激活抑癌基因P53以及對細胞損傷作用的原理，許多抗腫瘤藥物相繼研發(fā)出來，其中“今又生”(由腺病毒載體DNA和人抑癌基因p53基因重組，形成有活性的腺病毒顆粒)于1998年國家藥監(jiān)局(SFDA)批準進入臨床試驗，到2004年1月20日正式獲批上市。目前，作為腫瘤三大治療手段之一的化療具有不可替代的功效。臨床上普遍使用的化療藥物大多能引起DNA的損傷，激活抑癌基因p53進而抑制細胞分裂或?qū)е录毎劳觥?化療藥物包括一些核苷酸類似物的化合物，可抑制DNA合成與修復(fù)，激活抑癌基因p53，進而對癌細胞表現(xiàn)出強大的殺傷力，它們同時也是DNA合成反應(yīng)中某些酶的抑制劑。核苷酸結(jié)構(gòu)類似物(他濱類藥物)已成熟應(yīng)用于臨床治療中，2005年我國重點城市樣本醫(yī)院用藥以最小統(tǒng)計單位計算，抗代謝類已占全部抗腫瘤用藥的30%，用藥金額為2. 66億元，吉西他濱、卡培他濱、替加氟、阿糖胞苷、氟達拉濱是居于前5位的藥物，占據(jù)了這類藥物的87. 40%，而“他濱類”藥物占據(jù)了 66.40%。推算國內(nèi)總體市場上，他濱類藥物已達到14. 8億元的規(guī)模，進一步顯示出該類藥物在臨床中的重要作用。如氟達拉濱 (Fluorodarabine)，其代謝產(chǎn)物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和 DNA連接酶的活性進而抑制DNA的合成，也可部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。還有著名的細胞周期特異性抗腫瘤藥一吉西他濱(Gemcitabine):主要殺傷處于 S期(DNA合成)的細胞，同時也阻斷細胞增殖由Gl向S期過渡的進程。在細胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他濱除了抑制核糖核苷酸還原酶外，三磷酸吉西他濱可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，使得一個核苷酸摻入到合成過程的DNA鏈上，從而阻止DNA的進一步合成。
蛋白激酶與惡性腫瘤關(guān)系密切，蛋白激酶過度活躍是導(dǎo)致某些腫瘤的病因，所以蛋白激酶抑制劑的開發(fā)是抗腫瘤藥物的研究熱點之一。例如受體酪氨酸激酶的ErbB家族，在很多腫瘤中都有表達。喹唑啉類是一類EGFR酪氨酸激酶抑制物，通過可逆性競爭受體上ATP結(jié)合位點抑制EGFR激酶活性。近年來，2種喹唑啉類衍生物ZD1839 (吉非替尼 Gefitinib)和0SI774 (埃羅替尼Erlotinib)已被FDA批準上市。類似的激酶抑制劑還有很多，如凡德他尼(Vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/ 蘇氨酸激酶?；谏鲜鲈?，發(fā)明人對80種激酶抑制劑和33種蛋白磷酸酶抑制劑進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，其中的5-Iodotubercidin具有顯著抑制腫瘤細胞繁殖的作用， 5-Iodotubercidin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I所示，為他濱類藥物的結(jié)構(gòu)類似物(如II所示的氟達拉濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)式)，其作用機制可能與以下因素有關(guān)^-Iodotubercidin具有激活抑癌基因p53的作用。并且研究已證實5-Iodotubercidin是MAPK ERK2 (Ki=530nM)的競爭性抑制劑，同時也是腺苷激酶(Ki=30nM)，酪蛋白激酶I，PKA以及胰島素受體激酶 (IC50=0. 448mM)的抑制劑。目前為止，關(guān)于5-Iodotubercidin可抑制腫瘤生長的研究，國內(nèi)外尚未見報道。
權(quán)利要求
1.5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是腫瘤細胞生長的抑制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是腫瘤細胞凋亡的誘導(dǎo)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化合物5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。5-碘代殺菌核素通過激活抑癌基因p53進而抑制腫瘤細胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，來達到抗腫瘤的目的。作為化療的藥物經(jīng)實驗室研究和動物實驗表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。
文檔編號A61P35/00GK102319254SQ201110203608
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉慧娟, 張辛, 李保界, 賀林, 賈德永 申請人:上海交通大學(xué)