專利名稱：一種治療老年人肺炎的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療肺炎的藥物組合物，特別涉及一種治療老年人肺炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
近年來，我國老年人下呼吸道感染的發(fā)病率逐年上升，是老年人常見的感染性疾病之一。老年人下呼吸道感染中難治性肺炎較多，支氣管肺炎占多數(80. 9% 87.6%)， 而大葉性肺炎和間質性肺炎少見。根據病原體可將肺炎分為細菌性、病毒性、真菌性、支原體性肺炎，其中細菌性肺炎多見。在臨床方面，老年下呼吸道感染患者，表現依機體的狀態(tài)不同而不同。老年人并發(fā)癥多而嚴重，表現為水電解質及酸堿平衡紊亂、呼吸衰竭、心血管并發(fā)癥、低蛋白血癥等；基礎疾病較多，常見腦血管疾病、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病，其次是腫瘤和其它感染性疾病。當老年人肺炎發(fā)生后，使基礎疾病惡化，給治療帶來很大的困難。目前治療老年人肺炎多以西醫(yī)治療為主，但耐藥問題、菌群失調、移地生長等現象的不斷出現，使老年人下呼吸道感染，仍嚴重危害著老年患者的健康及生命。由于抗菌藥物普遍應用及免疫功能低下，革蘭陰性桿菌感染比例將較多，甚至有些過去認為毒力較低的革蘭陰性桿菌也可在老年人中引起感染。隨著增齡，老年人全身和局部反應性降低，各臟器功能進行性減退，代償能力降低，原有基礎性疾病較多，因而臨床表現不典型，常呈非特異性表現和隱襲性發(fā)病，并發(fā)癥多而嚴重，多為混合感染，易發(fā)生呼吸衰竭，死亡率高。因此，有必要提供一種治療老年人肺炎的中藥組合物，以彌補西藥之不足，達到標本兼治，扶正祛邪，攻補兼施。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種治療老年人肺炎的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療老年人肺炎的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述治療老年人肺炎的藥物組合物由以下重量份數配比的原料和藥學上可接受的輔料制成瓜蔞 5-15份人參 3-9份麥冬 3-9份地黃 4-12份魚腥草3-9份板藍根3-9份白頭翁4-12份牡丹皮3-9份。上述藥物組合物中各原料的優(yōu)選重量份數配比為瓜蔞 8-12份人參 5-8份麥冬 5_8份地黃 6-10份魚腥草5-8份板藍根5-8份白頭翁6-10份牡丹皮5-8份。上述藥物組合物中各原料的更為優(yōu)選的重量份數配比為瓜蔞 10份人參 6份麥冬 6份地黃 8份魚腥草6份板藍根6份
白頭翁8份牡丹皮6份。其中，所述藥學上可接受的輔料可以是本領域常規(guī)使用的輔料，其包括糖粉、淀粉、糊精、硬脂酸鎂、阿斯帕坦、甜菊苷、乙?；前匪徕洝Ⅳ燃谆矸垅c、低取代羥丙基纖維素鈉、薄膜包衣料及類似輔料。所述輔料優(yōu)選為淀粉、糊精、乙?；前匪徕洝Ⅳ燃谆矸垅c、硬脂酸鎂或薄膜包衣料。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以被制成適合患者服用的任何藥劑學上可接受的適當的劑型，例如可以為顆粒劑、片劑或膠囊劑等劑型。所述顆粒劑可以是有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法包括如下步驟步驟(1)稱取所述重量份數的人參和板藍根，加入乙醇回流提取兩次，回收乙醇提取液，濾過，并濃縮至相對密度為1.20-1. 25 (25°C )的清膏備用，殘留藥渣一同備用；步驟O)稱取所述重量份數的牡丹皮，加水蒸餾，收集蒸餾液，冷藏對小時以制得丹皮酚結晶，收集所述丹皮酚結晶，干燥后備用，殘留藥渣一同備用；步驟(3)稱取所述重量份數的瓜蔞、麥冬、地黃、魚腥草、白頭翁，與步驟 ⑴和O)中的藥渣一起加水煎煮兩次，合并煎液，并取澄清藥液濃縮至相對密度為 1.3-1. 34(50°C )的清膏；步驟將步驟(1)制得的清膏與步驟C3)制得的清膏合并，干燥，粉碎，再加入步驟(2)制得的所述丹皮酚結晶，然后制成所需制劑。在此制備方法中，所述制成所需制劑的方法包括以下方法中的至少一種a.向步驟⑷中加入所述丹皮酚結晶后的產物中加入適量輔料和潤濕劑，混合攪拌均勻，經干燥、 整粒，制成顆粒劑；b.在步驟(4)中合并后的清膏中取重量百分含量為90%的清膏，經噴霧干燥制成底粉，再取重量百分含量為10%的清膏，干燥，粉碎后加入所述丹皮酚結晶、適量輔料以及潤濕劑，經干燥、整粒，制成顆粒劑，然后將所述底粉和所述顆粒劑混勻、壓片，制成片劑；c.向步驟中加入所述丹皮酚結晶后的產物中加入適量輔料和潤濕劑，混合攪拌均勻，經干燥、整粒、填充膠囊，制成膠囊劑。在此制備方法中，步驟(1)所述乙醇回流提取的條件為乙醇濃度為75-85%，乙醇用量為配料重量的6-8倍量，提取時間為2-3. 5小時，優(yōu)選地，乙醇濃度為80%，乙醇用量為配料重量的8倍量，提取時間為3小時；步驟O)中所述加水蒸餾的條件為加水量為配料重量的10-12倍量，蒸餾時間為4-6小時，優(yōu)選地，加水量為配料重量的12倍量，蒸餾時間為5小時；步驟(3)中所述加水煎煮的條件為加水量為配料重量的7-9倍量，煎煮時間為2-3小時，優(yōu)選地，加水量為配料重量的8倍量，煎煮時間為2小時。在本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法中，可以采用靜置、過濾、離心等方法得到澄清藥液。本發(fā)明的藥物組合物以清熱解毒化痰為主要療效，兼有益氣養(yǎng)陰之功效，對于治療老年人肺炎具有顯著效果，能夠提高患者免疫功能，減低細胞因子介導的損傷等，具有明顯抗體內毒素致肺臟等器官損傷的作用。本發(fā)明所述藥物組合物的配伍原則及各組分藥性本發(fā)明的藥物組合物的配伍原則及各組分的藥性分析如下君藥瓜蔞、人參，其藥性如下
瓜蔞，甘、寒，歸肺、胃、大腸經，清熱化痰，寬胸散結，潤腸通便；人參，甘、微苦、微溫，歸脾、肺經，甘平，補元氣而生津養(yǎng)陰，補脾益肺。瓜蔞與人參相伍共為君藥，瓜蔞清熱化痰則毒無所留，潤腸通便則有助肺氣宣降， 人參行益氣養(yǎng)陰之功效，扶正而祛邪以顧老年人體虛之質。臣藥麥冬、地黃、魚腥草、板藍根、白頭翁，其藥性如下麥冬，甘、微苦、微寒，歸肺、心、胃經，潤肺養(yǎng)陰，益胃生津，清心除煩；地黃，甘、苦，寒，歸心、肝、腎經，清熱涼血，養(yǎng)陰生津；魚腥草，辛、微寒、歸肺經，清熱解毒；板藍根，苦寒，清熱解毒，長于解毒散結； 白頭翁，清熱解毒而行大腸，有助于肺中熱毒降解。因耗氣傷陰是老年人肺炎常見的病理特征，故麥冬、地黃兩味藥以甘寒養(yǎng)陰生津為主要作用，與人參相伍，共奏益氣養(yǎng)陰之功效。同時，“熱”、“痰”、“毒”是老年人肺炎重要的致病因素，老年人肺炎發(fā)生、發(fā)展、轉歸，與“熱”、“痰”、“毒”無不相關，此三者常常相互膠結，互為病因。魚腥草、板藍根、白頭翁以清熱解毒為主要作用，以助瓜蔞清熱化痰解毒之功效。佐藥牡丹皮，其藥性如下牡丹皮，苦、辛、涼，歸心、肝、腎經，清熱涼血，活血散瘀。老年肺炎患者日久，肺氣壅塞，累及于心，不能助心以貫脈行血，況熱毒熾盛常淫及營血，故活血不可忽視。因此選用牡丹皮作為佐藥，有助血脈通暢并防止熱毒淫及營血。本發(fā)明的藥物組合物針對老年人肺炎痰熱壅肺，氣陰兩虛的基本病機，依照上述配伍原則配制而成，用藥精當，熱、痰、毒并治，扶正祛邪，攻補兼施，具有清熱解毒化痰，益氣養(yǎng)陰之功效。并且各藥物之間無配伍禁忌而不會產生毒副作用。另外，本發(fā)明的藥物組合物的制劑借助現代科學手段加工而成，劑型性能穩(wěn)定，質量可控，便于儲存、攜帶，服用方便。本發(fā)明所述藥物組合物的藥理試驗及臨床應用以下試驗中使用的是本發(fā)明下述實施例1制備的藥物組合物，以下稱為毒素清。 經實驗驗證，本發(fā)明下述實施例2-6制得的藥物組合物的藥理試驗以及臨床實驗效果與實施例1制得的藥物組合物基本相同。一、急性毒性和長期毒性研究1.急性毒性試驗觀察毒素清一次給予動物后，產生的毒性反應和死亡情況。采用最大耐受量(MTD) 的測定方法，對小鼠(昆明種小鼠，20只)以0.%il(2.0g生藥)/10g灌胃給藥，一日給藥 2次，相當于臨床用量666. 7倍，觀察7天。結果表明沒有發(fā)現動物死亡以及毒副作用。結論毒素清灌胃給藥一日2次，相當于臨床用量666. 7倍，沒有發(fā)現毒副作用。2.長期毒性試驗觀察毒素清連續(xù)重復對動物給藥產生的毒性反應，以及停藥后的恢復和發(fā)展情況。將毒素清以15g、30g、60g/kg/d的劑量分別對大鼠(Wistar大鼠，隨機分為4組，每組 20只，雌雄各10只)灌胃給藥，按公斤體重計算，上述劑量分別相當于臨床用量的25倍、 50倍、100倍。對大鼠連續(xù)灌胃給藥觀天，并在停藥后觀察15天，密切觀察大鼠出現的癥狀及嚴重程度。結果表明毒素清對大鼠的飲食、活動、體重、睡眠、血象、肝、腎功能等均無不良影響，病理組織學檢查亦未發(fā)現內臟蓄積中毒的不良反應。結論長期服用毒素清顆粒， 產生毒副作用的可能性很小。二、藥理學研究1.抑菌試驗體外抑菌試驗采用平皿挖溝灌藥法，每孔加入0. 05ml (5mg)毒素清，培養(yǎng)M小時，結果發(fā)現毒素清對肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌中度敏感。體內抑菌試驗將肺炎鏈球菌(MLD 1億/ml X ΙΟ—1)、乙型溶血性鏈球菌(MLD 4 億/ml)、金黃色葡萄球菌(MLD 5億/ml)感染小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組10只)，然后將毒素清分別以4. Og/kg/d、2. Og/kg/d和1. Og/kg/d劑量給小鼠灌服5天后，觀察7天，發(fā)現毒素清有顯著的抗感染作用，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P
<0. 05-0. 001)。2.抗病毒試驗評價毒素清顆粒在狗腎傳代細胞(MDCK)中對流感病毒的作用通過細胞病變抑制法、MTT(噻唑藍比色法)和結晶紫染色等方法進行測試和評價，分析毒素清在細胞中對流感病毒的抑制作用。結果表明毒素清顆粒的最大無毒濃度(TCO)為156yg/ml，治療給藥方式具有抗流感病毒增殖的作用，藥物濃度為39μ g/ml時仍具有抗病毒作用。評價毒素清顆粒在雞胚中對流感病毒的作用采用9-11日齡的SPF雞胚，通過血凝試驗方法進行測試和評價。結果表明毒素清顆粒以治療和預防給藥方式均有抗流感病毒增殖的作用，在雞胚中l(wèi)mg/ml劑量即表現出明顯的抑制病毒作用。3.評價毒素清對啤酒酵母混懸液致家兔體溫升高的解熱作用將毒素清顆粒分別以0. 05g/kg/d、0. lg/kg/d、0. 2g/kg/d的劑量給家兔(中國本兔30只，雌雄各半，隨機分為5組，每組雌雄各3只)灌胃給藥，觀察對10%鮮啤酒酵母混懸液致家兔體溫升高的作用。結果表明毒素清顆粒對10%鮮啤酒酵母混懸液致家兔體溫升高有明顯的降溫作用， 與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0. 05-0. 01)。4.評價毒素清對蛋白胨溶液致家兔體溫升高的作用將毒素清顆粒分別以 0. 05g/kg/d、0. lg/kg/d、0. 2g/kg/d的劑量給家兔(中國本兔30只，雌雄各半，隨機分為5 組，每組雌雄各3只)灌胃給藥，觀察對10%蛋白胨溶液致家兔體溫升高的作用。結果表明；毒素清顆粒對10%蛋白胨溶液致家兔體溫升高有明顯的降溫作用，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0. 05-0. 01)。5.評價毒素清對氨水引咳動物的鎮(zhèn)咳作用將毒素清顆粒分別以1. Og/kg/d、 2. Og/kg/d、4. Og/kg/d的劑量給小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組雌雄各5 只)灌胃給藥，觀察對濃氨水噴霧法引起小鼠咳嗽的作用。結果表明毒素清顆粒對濃氨水噴霧法引起小鼠咳嗽有明顯的抑制作用，與生理鹽水對照組比較有非常顯著的差異(P
<0. 01)。6.評價毒素清對二氧化硫引咳動物的鎮(zhèn)咳作用將毒素清顆粒分別以1. 0g/kg/ d、2. 0g/kg/d、4. Og/kg/d的劑量給小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組雌雄各5 只)灌胃給藥，觀察對二氧化硫噴霧法引起小鼠咳嗽的作用。結果表明毒素清顆粒對二氧化硫噴霧法引起小鼠咳嗽有明顯的抑制作用，與生理鹽水對照組比較有非常顯著的差異(P < 0. 01)。7.酚紅祛痰試驗將毒素清顆粒分別以1. 0g/kg/d、2. 0g/kg/d、4. Og/kg/d的劑量給小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組10只)灌胃給藥，連續(xù)給藥5天，結果發(fā)現毒素清能夠明顯增加小鼠氣管段酚紅排泌量，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P
<0.01)，說明毒素清有顯著的祛痰作用。8.評價毒素清對家兔離體氣管纖毛粘液流運動的作用采用家兔離體氣管片法， 觀察5^^10^^20%的毒素清洛氏液對家兔離體氣管片上纖維粘液流運動的作用。結果表明5^^10^^20%的毒素清洛氏液能夠促進氣管纖毛粘液流的運動，增強纖毛擺動的速度，有促進排痰的作用，與空白對照組比較有非常顯著的差異(P < 0. 01)。9.評價毒素清對小鼠耳殼二甲苯致炎的抑制作用將毒素清顆粒分別以l.Og/ kg/d、2. 0g/kg/d、4. Og/kd/d給小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組10只)灌胃給藥，連續(xù)給藥5天，結果發(fā)現毒素清對二甲苯致小鼠耳殼腫脹有明顯抑制作用(P
<0. 01-0. 001)，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0. 05-0. 01)。10.評價毒素清對蛋清致大鼠足跖腫脹的抑制作用將毒素清顆粒分別以1. Og/ kg/d、2. 0g/kg/d、4. Og/kg/d的劑量給大鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組10只) 灌胃給藥，連續(xù)給藥5天，結果發(fā)現毒素清對蛋清致大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0. 05-0. 01)。11.評價毒素清對大鼠棉球肉芽腫的的抑制作用將毒素清顆粒以1. Og/kg/d、 2. Og/kg/d和4. Og/kg/d的劑量分別給大鼠(Wistar大鼠50只，隨機分為5組，每組10只) 連續(xù)給藥7天，結果發(fā)現毒素清對大鼠棉球肉芽腫有顯著的抑制，與生理鹽水對照組比較有非常顯著性差異(P <0.01)。12.評價毒素清對小鼠網狀內皮系統(tǒng)吞噬功能的影響將毒素清顆粒以1. 0g/kg/ d、2. 0g/kg/d、4. Og/kg/d的劑量給成年小鼠(昆明種小鼠50只，隨機分為5組，每組10只) 灌胃給藥，以4. 0g/kg/d的劑量給老齡小鼠(昆明種小鼠50只，12月齡，隨機分為5組，每組10只)灌胃給藥，連續(xù)給藥7天，結果發(fā)現毒素清能夠顯著提高小鼠網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0. 05-0. 001)。13.評價毒素清對綿羊紅細胞致小鼠溶血素抗體生成的影響將毒素清顆粒以 1. 0g/kg、2. 0g/kg、4. 0g/kg的劑量給成年小鼠(19 22g的615純種小鼠70只，雌雄各半， 隨機分為7組，每組10只)灌胃給藥，以4.0g/kg給老齡小鼠(19 22g的615純種小鼠 70只，雌雄各半，隨機分為7組，每組10只)灌胃給藥，連續(xù)給藥8天，結果發(fā)現毒素清對綿羊紅細胞致小鼠溶血素抗體生成有明顯的提高作用，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異 (P < 0. 05-0. 01)。三、臨床研究資料按照隨機對照原則，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，將老年人肺炎患者分為治療組(毒素清治療)和對照組(西醫(yī)常規(guī)治療，采用頭孢二、三代抗菌素，過敏者選用氟喹類諾抗菌素或根據經驗或藥敏選擇抗生素靜脈滴注)，以量化評分標準為手段，以治療前后外周血中體液免疫免疫球蛋白A、G、M，補體C3、C4, T細胞亞群CD3+(% )和CD4+(% )、CD8+(% )及其比值，細胞因子中IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a為指標，并選擇健康老年人、健康青壯年人為對照，評價毒素清治療老年人細菌性肺炎(痰熱壅肺、氣陰兩虛證)的臨床療效和安全性，觀察老年人細菌性肺炎患者體液和細胞免疫功能以及細胞因子水平的變化以及毒素清對其影響。1、總體療效評價表1老年人下呼吸道感染患者兩組臨床療效比較
權利要求
1.一種治療老年人肺炎的藥物組合物，其由以下重量份數配比的原料和藥劑學上可接受的輔料制成瓜蔞 5-15份人參 3-9份麥冬 3-9份地黃 4-12份魚腥草3-9份板藍根3-9份白頭翁4-12份牡丹皮3-9份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述原料的重量份數配比為 瓜蔞 8-12份人參 5-8份麥冬 5-8份 地黃 6-10份魚腥草5-8份板藍根5-8份白頭翁6-10份牡丹皮5-8份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述原料的重量份數配比為 瓜蔞 10份人參 6份麥冬 6份地黃 8份魚腥草6份板藍根6份白頭翁8份牡丹皮6份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥劑學上可接受的輔料包括糖粉、淀粉、 糊精、硬脂酸鎂、阿斯帕坦、甜菊苷、乙?；前匪徕?、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉或薄膜包衣料。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥劑學上可接受的輔料包括淀粉、糊精、 乙?；前匪徕洝Ⅳ燃谆矸垅c、硬脂酸鎂或薄膜包衣料。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其具有的劑型為顆粒劑、片劑或膠囊劑；其中所述顆粒劑為有糖型或無糖型。
7.一種如權利要求1至6中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟 步驟(1)稱取所述重量份數的人參和板藍根，加入乙醇回流提取兩次，回收乙醇提取液，濾過，并濃縮至相對密度為1.20-1. 25 (25°C)的清膏備用，殘留藥渣一同備用；步驟O)稱取所述重量份數的牡丹皮，加水蒸餾，收集蒸餾液，冷藏M小時以制得丹皮酚結晶，收集所述丹皮酚結晶，干燥后備用，殘留藥渣一同備用；步驟(3)稱取所述重量份數的瓜蔞、麥冬、地黃、魚腥草、白頭翁，與步驟(1)和(2)中的藥渣一起加水煎煮兩次，合并煎液，并取澄清藥液濃縮至相對密度為1. 3-1. 34 (500C )的清膏；步驟將步驟(1)制得的清膏與步驟C3)制得的清膏合并，干燥，粉碎，再加入步驟 (2)制得的所述丹皮酚結晶，然后制成所需制劑。
8.如權利要求7所述的制備方法，其中制成所需制劑的方法包括以下方法中的至少一種a.向步驟中加入所述丹皮酚結晶后的產物中加入適量輔料和潤濕劑，混合攪拌均勻，經干燥、整粒，制成顆粒劑；b.在步驟中合并后的清膏中取重量百分含量為90%的清膏，經噴霧干燥制成底粉，再取重量百分含量為10%的清膏，干燥，粉碎后加入所述丹皮酚結晶、適量輔料以及潤濕劑，經干燥、整粒，制成顆粒劑，然后將所述底粉和所述顆粒劑混勻、壓片，制成片劑；c.向步驟中加入所述丹皮酚結晶后的產物中加入適量輔料和潤濕劑，混合攪拌均勻，經干燥、整粒、填充膠囊，制成膠囊劑。
9.如權利要求7所述的制備方法，其中步驟(1)所述乙醇回流提取的條件為乙醇濃度為75-85%，乙醇用量為配料重量的6-8倍量，提取時間為2-3. 5小時；步驟O)中所述加水蒸餾的條件為加水量為配料重量的10-12倍量，蒸餾時間為4-6小時；步驟(3)中所述加水煎煮的條件為加水量為配料重量的7-9倍量，煎煮時間為2-3小時。
10.如權利要求7所述的制備方法，其中步驟(1)所述乙醇回流提取的條件為乙醇濃度為80%，乙醇用量為配料重量的8倍量，提取時間為3小時；步驟O)中所述加水蒸餾的條件為加水量為配料重量的12倍量，蒸餾時間為5小時；步驟C3)中所述加水煎煮的條件為加水量為配料重量的8倍量，煎煮時間為2小時。
全文摘要
一種治療老年人肺炎的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物由以下重量份數配比的原料和藥學上可接受的輔料制成瓜蔞5-15份、人參3-9份、麥冬3-9份、地黃4-12份、魚腥草3-9份、板藍根3-9份、白頭翁4-12份、牡丹皮3-9份。本發(fā)明所述的藥物組合物對于治療老年人肺炎具有顯著效果。
文檔編號A61P11/00GK102397458SQ20111020410
公開日2012年4月4日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權日2011年7月20日
發(fā)明者張璐, 李建生, 鄭璐 申請人:揚子江藥業(yè)集團有限公司