專利名稱：作為gsk-3 抑制劑的氰基氨基喹諾酮和四唑并氨基喹諾酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
提供了用于治療GSK-3介導(dǎo)的疾病的化合物、組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明所提供的化合物是氰基氨基喹諾酮，其是GSK-3抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是四唑并氨基喹諾酮，其是GSK-3抑制劑。糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其具有各自由不同的基因編碼的 α 和 β 異構(gòu)形式(Coghlan 等人，Chemistry & Biology，1，793-803 Q000)； 和 Kim 和 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)) 已經(jīng)表明 GSK-3 與各種疾病相關(guān)，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS病癥如躁狂抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病、和心肌肥大(參見，例如 WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和 Haq 等人，J. Cell Biol. (2000) 151, 117)。這些疾病可源于或者可導(dǎo)致GSK-3參與作用的特定細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常運(yùn)行。已發(fā)現(xiàn)GSK-3磷酸化一系列調(diào)節(jié)蛋白并調(diào)整這些調(diào)節(jié)蛋白的活性。這些蛋白包括糖原合成酶(其為糖源合成所需的速率限制酶)、微管相關(guān)蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子 β-連珠蛋白、翻譯起始因子elF-2B以及ATP檸檬酸裂解酶、軸蛋白(axin)、熱休克因子1、 c-Jun, c-myc、c_myb、CREB和CEPB α。這些多樣化的目標(biāo)使GSK-3與細(xì)胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面相關(guān)聯(lián)。GSK-3的小分子抑制劑已有報(bào)道(W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham))，然而，仍然需要尋找更有效的治療GSK-3介導(dǎo)的疾病的治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rla和Rlb各自為低級(jí)烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Rla和Rlb各自為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rla為氫和Rlb為低級(jí)烷基。
5.如權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中Rla為氫而Rlb為甲基。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rle被一個(gè)或兩個(gè)甲基基團(tuán)取代t
7.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有式
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rld為氫或甲基。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中Rld為氫。
10.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中Rld為甲基。
11.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有式
12.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有式
13.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有式
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中該化合物具有式
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中該化合物具有式
16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中該化合物具有式
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
22.式II的化合物
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中該化合物具有式
24.如權(quán)利要求22或23所述的化合物，其中該化合物具有式
25.如權(quán)利要求22- 任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有式
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中該化合物具有式
27.如權(quán)利要求22- 和沈任意一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物選自
28.包含如權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
29.抑制GSK-3作用的方法，其包括施用如權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物。
30.用于治療、預(yù)防或改善GSK-3介導(dǎo)的疾病的方法，其包括施用如權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述GSK-3介導(dǎo)的疾病是糖尿病、與糖尿病相關(guān)的病癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、進(jìn)行性核上性麻痹癥、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森癥-失智復(fù)合癥、皮克氏病、皮層基底節(jié)變性、額顳癡呆、亨丁頓氏舞蹈癥、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、神經(jīng)外傷性疾病、抑郁癥、雙相情感性精神障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、敗血病、胰癌、卵巢癌或骨質(zhì)疏松癥。
32.如權(quán)利要求30或31所述的方法，其中所述GKS-3介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
33.如權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療、預(yù)防或改善GSK-3介導(dǎo)的疾病。
34.如權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療、預(yù)防或改善GSK-3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
35.生產(chǎn)的物品，其包含包裝材料；權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其包含在所述包裝材料內(nèi)，可用于治療、預(yù)防或改善GSK-3 介導(dǎo)的疾??；和說明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被用于治療、預(yù)防或改善GSK-3介導(dǎo)的疾病的標(biāo)簽。
全文摘要
本發(fā)明提供了氨基喹諾酮及其藥學(xué)上可接受的衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防或改善GSK-3介導(dǎo)的疾病的化合物、組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102351880SQ20111020527
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日
發(fā)明者安娜·凱特琳·扎德寧斯, 李蓓 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社