專利名稱：一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜及其電紡制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于功能納米纖維膜的組合物及其制備領域，特別是涉及一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的組合物及其電紡制備方法。
背景技術：
隨著現代醫(yī)藥的不斷發(fā)展，不同技術的整合與運用顯得越來越重要，如納米紡織技術與固體分散技術的整合在藥劑學的應用正向縱深方向不斷發(fā)展。藥物纖維膜就是在這種背景下，出現的以纖維為載體的新型中間藥物劑型，這種纖維膜隨著材料選擇的不同，可呈現不同的功能與特點，如加入生物黏附載藥材料可制備具有透皮給藥系統(tǒng)、局部給藥系統(tǒng)、營養(yǎng)保健、方便日常衛(wèi)生等用途的功能膜產品。如何有效的提高難溶性活性成份在制劑中的溶解與溶出一直是藥劑學研究的難點和熱點，目前常用的有固體分散技術、自乳化技術、磷脂復合技術等，近年來，由于納米技術的熱潮，應用高壓靜電紡絲技術制備功能納米纖維的報道越來越多。研究人員試圖將各種各樣的聚合物材料通過靜電紡絲技術制備成納米纖維膜，發(fā)揮材料在納米尺度下的功能效應。提高藥物活性成份在制劑中的溶出。國內外研究結果表明淫羊藿苷具有明顯的抗骨質疏松藥理活性，但其水溶性很差，影響其口服吸收及藥效發(fā)揮。目前已有報道采用自乳化技術、磷脂復合技術提高淫羊藿苷的生物利用度，但糅合固體分散、納米化、囊泡化的報道還見報道。本發(fā)明試圖通過囊泡化組合以及采用高壓電紡技術，制備自組裝囊泡納米纖維膜，達到分散、納米化和囊泡化的目標。高壓靜電紡絲技術是一種自上而下(top-down)的納米制造技術，通過外加電場力克服噴頭毛細管尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流，在靜電斥力、庫侖力和表面張力共同作用下，被霧化后的液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內被牽伸千萬倍，經溶劑揮發(fā)或熔體冷卻在接收端得到納米級纖維。該技術工藝過程簡單、操控方便、選擇材料范圍廣泛、可控性強、并且可以通過噴頭設計制備具有微觀結構特征的納米纖維，被認為是最有可能實現連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產的一種方法。通過雙元載藥材料，并應用靜電紡絲工藝制備的自組裝載藥納米纖維具有以下特征(1)比表面積巨大；(2)連續(xù)立體網狀空間結構形成巨的大空隙率，有助溶劑滲入和溶解；C3)自組裝材料能使藥物以無定型存在于納米纖維中，并且溶解時能自組裝成為囊泡， 把藥物有效包裹；(4)載藥納米纖維本身是宏觀狀態(tài)和微觀的有機結合體，宏觀呈現是固態(tài)，具有固體制劑穩(wěn)定、保存、運輸、處理方便等特點，同時在微觀角度，呈現固體分散體和納米給藥系統(tǒng)的快速溶解溶出以及易形成均一體系的特點。因此開發(fā)研究基于電紡載藥納米纖維的多功能給藥系統(tǒng)具有良好的前景預期。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的組合物及其電紡制備方法，該制備方法簡單、成本低，制得的載藥納米纖維膜可以簡單地制備具有口服給藥系統(tǒng)、注射給藥系統(tǒng)等用途的功能膜產品。本發(fā)明的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的組合物及其電紡制備方法，內容包括1、一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜，該納米纖維膜能在水中自發(fā)組裝成納米囊泡，內層為難溶性藥物，外層為磷脂雙層。2、所述的藥物為淫羊藿苷。3、所述的組合材料為卵磷脂和高分子聚合物PVP K60(分子量36000)的共混合物，其質量比為1 4 1 2。4、所述的藥物組合物為淫羊藿苷與載體材料共分散體，其重量比為 1 10-3 10。5、一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的電紡制備方法，包括(1)紡絲液的調配先將淫羊藿苷溶解于甲醇二甲基乙酰胺(ν ν 30 70 50 50)中，待完全溶解后，溶液清亮；然后將具有自組裝囊泡性能的聚合物(卵磷脂)與人工合成聚合物 (PVP Κ60)按質量比1 4-1 2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合液中，于55 60°C下連續(xù)攪拌溶脹M小時，然后冷卻至常溫后，超聲脫氣12-20分鐘；其中。淫羊藿苷在甲醇與二甲基乙酰胺混合液中的質量體積百分比為1 3% ；兩種聚合物的總質量與甲醇二甲基乙酰胺混合液的體積比為Ig IOml ；(2)電紡采用削平的針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓發(fā)生器，紡絲液量由微量注射泵控制，通過接地鋁箔接收纖維，其中電紡的工藝參數條件為流速為2毫升/小時。接受板離噴絲口距離為15cm，電壓15KV。環(huán)境溫度為(12士 1) °C，環(huán)境濕度為67士4%。6、所述的淫羊藿苷的溶解液為甲醇與二甲基乙酰胺混合液，體積比為30 70 50 50。7、所述的電紡液中淫羊藿苷與溶解液的質量體積百分比為1 3%。8、所述的電紡液中的兩種聚合物的總質量與溶解液的體積比為Ig 10ml。本發(fā)明將具有自組裝囊泡性能的聚合物卵磷脂、紡絲性能與成絲力學與機械性能高的人工合成聚合物(如PVP K60)和淫羊藿苷同時溶解于一種溶劑中，調配成適合電紡工藝的多組份溶液，采用單臺高壓發(fā)生器進行共溶法電紡，制備出自組裝囊泡和藥物控釋性能的優(yōu)良的納米纖維膜。由于傳統(tǒng)所制備的載藥納米纖維一般為無紡布形式，因此通過自組裝材料的復合 /混雜應用，將這種載藥納米纖維無紡氈制備成口服給藥系統(tǒng)或注射給藥系統(tǒng)，主要能有效提高藥物的穩(wěn)定性，延長有效期，同時能提高藥物的溶解和溶出，提高藥物的生物利用度。本發(fā)明的制備方法簡單、成本低，并且通過生物活性成分的摻入和改變可以制備口服給藥系統(tǒng)、注射給藥系統(tǒng)等。


圖1是混雜納米纖維電紡工藝2是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60組合物電紡納米纖維的透射電鏡圖
圖3是淫羊藿苷與卵磷脂與PVP K60組合物納米纖維、淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60 的XRD (X衍射)4是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60組合物納米纖維膜自組裝囊泡透射電鏡5是淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60組合物納米纖維膜體外溶出曲線
具體實施例方式下面結合具體實施例子，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明受權的內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本專利申請所附權利要求書所限定的范圍。實施例1調配紡絲液將1克的淫羊藿苷溶解于甲醇二甲基乙酰胺(ν ν 30 70)中，待完全溶解后，溶液清亮；然后將卵磷脂2克以及8克PVP K60溶于上述溶解液中，于60°C下連續(xù)攪拌溶脹M小時，然后冷卻至常溫后，超聲脫氣15分鐘，上注射泵紡絲貯備液器中備用，以便進行電紡。實施例2電紡工藝采用削平的針頭(5號不銹鋼注射針頭，內徑0.5mm)作為噴射細流的毛細管， 連接高壓發(fā)生器(ZGF2000型，上海蘇特電器有限公司)，紡絲液量由微量注射泵(美國 Cole-Parmer公司)控制，采用鋁箔平板接收纖維。電紡工藝參數條件流速為2毫升/小時。接受板離噴絲口距離為15cm，電壓15KV。環(huán)境溫度為(12士 1) °C，環(huán)境濕度為67士4%。 如圖1所示。實施例3納米纖維表征采用掃描電鏡對納米纖維膜進行表面形態(tài)觀察，結果如圖2所示，納米纖維膜具有空間立體連續(xù)網絡狀結構、結構均勻、纖維膜表面光滑，纖維粗細均勻，纖維直徑分布在 200nm左右。采用X衍射法分別對淫羊藿苷與卵磷脂與PVP K60的組合物納米纖維、淫羊藿苷、 卵磷脂、PVP K60進行檢測，結果如圖3所示，淫羊藿苷以非結晶狀態(tài)存在于納米纖維中。實施例4自組裝囊泡的表征取淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60納米纖維膜0. 1克，置20毫升的高純水中，輕輕旋動容器，采用負染色法透射電子顯微鏡對囊泡進行了觀測。將囊泡體系與0. 5 %醋酸雙氧鈾乙醇溶液按體積比2 1混合，得到的溶液滴于碳膜的銅網上，多余溶液立即用濾紙吸掉， 銅網自然干燥，30min后進行電子顯微鏡觀測。結果如圖4所示，卵磷脂分子形成了單室囊泡，囊泡粒徑在100 200nm。實施例5淫羊藿苷、卵磷脂、PVP K60納米纖維膜的體外溶出曲線
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淫羊藿苷色譜條件Waters沈95高效液相色譜儀；色譜柱μ BondapakC 18柱 (30(toimX4.0mm)；流動相乙腈-3%醋酸溶液(30 70)；流速0. · mirT1 ；檢測波長 270nm ；柱溫25°C ；進樣量20 μ 1 ；淫羊藿苷在2. 5 25 μ g -πιΓ1范圍線性良好，回歸方程為C = 1. 122+13. 352XAb/As, r = 0. 9990，平均加樣回收率為 100. 3%0溶出度試驗采用漿法，轉速為IOOr · mirT1，恒溫37°C，以30%乙醇為溶出介質， 稱取樣品適量(含淫羊藿苷約20mg)均勻放入介質液面，于0、5、10、20、30、45、60、75、90111士11 定時取樣，過0. 22 μ m微孔濾膜濾，并補充取液量，進樣液相色譜儀，按上述色譜條件檢測， 并計算溶出百分比。結果見圖5，在前IOmin內產生一定的突釋效應，原因可能是淫羊藿苷高度分散于載體當中，在自組裝過程中，部分淫羊藿苷未能被磷脂有效包裹，20min以后，淫羊藿苷的溶出隨時間不斷增加而增加，最終達80. 1%。遠優(yōu)于淫羊藿苷原料藥的溶出度，對比試驗發(fā)現原料的90min的累積溶出率只有40%。
權利要求
1.一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜，該納米纖維膜能在水中自發(fā)組裝成納米囊泡，內層為藥物，外層為磷脂雙層。
2.根據權利要求1所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜，其特征在于所述的藥物為水難溶性藥物淫羊藿苷。
3.根據權利要求1所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜，其特征在于所述的納米纖維膜的載體材料為卵磷脂與高分子聚合物PVP K60共混合物，其質量比為1 4 1 2。
4.根據權利要求1所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜，其特征在于所述的納米纖維膜中藥物淫羊藿苷與載體材料重量比為1 10 3 10。
5.一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的電紡制備方法，包括(1)紡絲液的調配先將淫羊藿苷溶解于甲醇二甲基乙酰胺(ν ν 30 70 50 50)混合液中，待完全溶解后，溶液清亮；然后將具有自組裝囊泡性能的聚合物(卵磷脂)與人工合成聚合物 (PVP K60)按質量比1 4 1 2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合液中，于55 60°C下連續(xù)攪拌溶脹M小時，然后冷卻至常溫后，超聲脫氣12-20分鐘；其中。淫羊藿苷在甲醇與二甲基乙酰胺混合液中的質量體積百分比為1 3% ；兩種聚合物的總質量與甲醇二甲基乙酰胺混合液的體積比為Ig IOml ；(2)電紡采用削平的針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓發(fā)生器，紡絲液量由微量注射泵控制，通過接地鋁箔接收纖維，其中電紡的工藝參數條件為流速為2毫升/小時。接受板離噴絲口距離為15cm，電壓15KV。環(huán)境溫度為(12士 1) °C，環(huán)境濕度為67士4%。
6.根據權利要求5所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的電紡制備方法，其特征在于所述步驟(1)中淫羊藿苷的溶解液為甲醇與二甲基乙酰胺混合液，體積比為30 70 50 50。
7.根據權利要求5所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的制備方法，其特征在于 所述步驟(1)中的淫羊藿苷在甲醇與二甲基乙酰胺混合液中的質量體積百分比為1 3%。
8.根據權利要求5所述的一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜的制備方法，其特征在于 所述步驟(1)中的兩種聚合物的總質量與甲醇二甲基乙酰胺混合液的體積比為Ig 10ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種自組裝囊泡載藥納米纖維膜及其電紡制備方法，該納米纖維能在水中自發(fā)組裝成納米囊泡，內層為藥物，外層為卵磷脂雙層；制備包括紡絲液的調配，將具有自組裝囊泡性能的聚合物卵磷脂與人工合成聚合物PVPK60按質量比1∶4-1∶2溶于甲醇二甲基乙酰胺混合的含藥藥液中，于55-60℃下連續(xù)攪拌溶脹24小時，然后冷卻至常溫后，超聲脫氣12-20分鐘；采用削平的針頭作為噴射細流的毛細管，連接高壓發(fā)生器，紡絲液量由微量注射泵控制，通過接地鋁箔接收纖維。本發(fā)明方法簡單，適合工業(yè)化生產，制備的納米電紡纖維有較好的穩(wěn)定性，在水中能自發(fā)形成囊泡，有助藥物的溶出和吸收。
文檔編號A61K47/32GK102462673SQ20111020774
公開日2012年5月23日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權日2011年7月22日
發(fā)明者江永南, 莫紅纓 申請人:廣東食品藥品職業(yè)學院