專利名稱：制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物化學(xué)藥品的制備方法，具體涉及制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)前市場上的胎盤制品，如胎盤組織注射液，主要生產(chǎn)工藝沿襲傳統(tǒng)中藥炮制方法，采用高溫煮沸提取，減壓濃縮等工藝制備，另外，也有企業(yè)使用抗體檢查后的胎盤作為原料，采用低溫提取工藝制備胎盤制劑，在乙型肝炎的治療過程中起輔助治療作用。高溫方法容易做到，將產(chǎn)品中的可能殘留的病毒滅活，從而保障產(chǎn)品的安全，但由于是在高溫下操作，因此，會出現(xiàn)將產(chǎn)品中的活性成分減少或活性降低的情況，后者則恰好與前者相反，由于是低溫操作，可以較好的保持產(chǎn)品的活性，以保證其生物活性，但是有的情況下會出現(xiàn)某些未知病毒不能被去除或滅活的危險，使產(chǎn)品的安全性受到影響的情況。在中藥材制作中，是使用炮制過的胎盤入藥叫紫河車，現(xiàn)將相關(guān)資料介紹如下
紫河車[異名]胞衣《梅師集驗(yàn)方》，混沌皮、混元丹《本草蒙簽》，胎衣、混沌衣《綱目》。[基原]為健康人的胎盤。[藥材]干燥的胎盤為不規(guī)則的類圓形或橢圓形碟狀，直徑9 16厘米，厚薄不一。紫紅色或棕紅色，有的為黃色。一面凹凸不平，有多數(shù)溝紋，為絨毛葉；一面為羊膜包被，較光滑，在中央或一側(cè)附有臍帶的殘余，四周散布細(xì)血管，每具重 50 100克。質(zhì)硬脆，有腥氣，以整齊、黃色或紫紅色、潔凈者為佳。[成分]胎盤的成分較復(fù)雜。胎盤球蛋白制品中含有多種抗體，在臨床上主要用于被動免疫。人胎盤中還含有干擾素(interferon商品胎盤球蛋白中也多半含有)，具有抑制多種病毒對人體細(xì)胞的作用， 還含有能抑制流感病毒的巨球蛋白，稱β—抑制因子。胎盤含有與血液凝固有關(guān)的成分，其中有類似凝血因子XIII的纖維蛋白穩(wěn)定因子；尿激酶Urokinase)抑制物(能抑制尿激酶活化纖維蛋白溶酶元的作用)和纖維蛋白溶酶元活化物。通常情況下纖維蛋白溶酶元活化物的作用低于抑制物。人胎盤中含有的激素有促性腺激素A和B、催乳素，促甲狀腺激素、催乳素樣物質(zhì)，多種留體激素如雌酮、雌二醇、雌三醇、孕留酮、雄留酮、去氧皮質(zhì)留酮、11-去氫皮質(zhì)留酮(化合物A)、可的松(化合物 E)、17—羥皮質(zhì)留酮(化合物F)等。人胎盤催乳素與人垂體生長激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)上相關(guān)， 有免疫交叉反應(yīng)，在垂體切除大鼠與生長激素也有明顯的協(xié)同作用，所以也稱催乳素一生長激素；或謂胎盤催乳素有生長激素的作用。人胎盤的酸性抽提物中還得到較多量的能松馳大鼠十二指腸和降大鼠血壓的成分，其性質(zhì)同前列腺素Ep人胎盤中含有多種有應(yīng)用價值的酶，如溶菌酶、激肽酶、組胺酶、催產(chǎn)素酶等。另含紅細(xì)胞生成素、磷脂(其中卵磷脂占45. 5 46. 5%)、多種多糖。[藥理]①抗感染作用胎盤Y—球蛋白含有麻疹、流感等抗體以及白喉抗毒素等， 可用于預(yù)防或減輕麻疹等傳染病。因系蛋白質(zhì)，故口服無效，必須注射。胎盤Y—球蛋白中還含干擾素，臨床上可用于預(yù)防或控制病毒感染。胎盤中還含有溶菌酶，可防止小鼠(腹腔注射)由腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、弗氏痢疾桿菌的內(nèi)毒素引起的死亡；對內(nèi)毒素對大鼠的傷害也有一定的保護(hù)作用；但對大腸桿菌引起的內(nèi)毒素血癥無作用。②增強(qiáng)機(jī)體抵抗力給小鼠口服胎盤粉，能減輕其結(jié)核病變，而在試管中反能促進(jìn)結(jié)核桿菌的生長，故認(rèn)為其作用主要在于增加機(jī)體抵抗力。③激素樣作用，胎盤在生理上能產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素，對卵巢作用很小，但對睪丸則有興奮作用；此外，也能產(chǎn)生雌激素及孕激素。胎盤中可能含有這些激素，因而具有這些激素的藥理作用。絨毛膜促性腺激素是蛋白質(zhì)類物質(zhì)，口服無效，需要注射。④對血凝的影響胎盤中含有所謂“尿激酶抑制物”，能抑制尿激酶對纖維蛋白溶酶元的“活化”作用；此可解釋妊娠時纖維蛋白溶酶元活性之降低。據(jù)測定，妊娠時子宮肌層中纖維蛋白溶酶元活化物與尿激酶抑制物的比例為1:34，而胎盤中二者之比例則高達(dá)1:1197。人胎盤中含有低分子的凝血因子XIII (—種糖蛋白)，因此可用來治療因XIII 凝血因子缺乏的出血患者。此種凝血因子不僅能穩(wěn)定纖維蛋白凝塊、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，在動物實(shí)驗(yàn)中還有抗組織胺的作用。(5)其他作用在離體試驗(yàn)中，胎盤提取物能促進(jìn)受抑制心臟的恢復(fù)。胎盤蛋白中，含有“腎素樣”的升壓物質(zhì)，在血液循環(huán)的調(diào)節(jié)上，其意義尚待進(jìn)一步闡明。人胎盤中尚含某種糖蛋白成分，在體外試驗(yàn)中，能抑制淋巴細(xì)胞中DNA的合成，但不影響細(xì)胞的活力。胎盤提取物大量時能抑制去氧麻黃堿引起的發(fā)熱等等多種作用。功用主治補(bǔ)氣，養(yǎng)血，益精。治虛損，贏瘦，勞熱骨蒸、咳喘，咯血，盜汗，遺精， 陽痿，婦女血?dú)獠蛔?，不孕或乳少?b>臨床報道①治療支氣管哮喘②治療慢性氣管炎用新鮮胎盤制成20%蒸餾液，每日肌注1次，每次2毫升，10天為一個療程6治療久病體弱、經(jīng)過其他方法治療不效而反復(fù)發(fā)作之患者47例，結(jié)果無效17例，顯效M例，好轉(zhuǎn)6例。對咳、痰、喘都有一定的療效， 患者體質(zhì)也有不同程度的增強(qiáng)。未見副作用。③治療皮膚潰瘍；④治療母乳缺乏癥。《中醫(yī)藥大辭典》上海出版社，1985年版，P2363。以上是基于我國目前與用人體器官胎盤生產(chǎn)藥物的一些現(xiàn)狀情況。胎盤多肽注射液是一種生物化學(xué)藥物，由于其在臨床上的推廣應(yīng)用，其療效好，以及應(yīng)用范圍也越來越來越廣。相應(yīng)藥品原料需求量逐漸在擴(kuò)大。目前國內(nèi)僅有一家藥廠得到生產(chǎn)許可，但藥品原料胎盤并不是市場可以買賣的產(chǎn)品，確作為藥品原料需要，應(yīng)該符合國家有關(guān)條例通過審批和個人的同意贈予，才能作為原料進(jìn)入注射液用胎盤多肽生產(chǎn)線。作為人的器官，現(xiàn)行法律規(guī)定是不允許買賣的。但是，胎盤在產(chǎn)婦分娩，母子平安后，胎盤將棄之。以前僅是由于中醫(yī)藥中使用，用作一種藥“紫河車”，少量使用，現(xiàn)在有另外用于生物化學(xué)制藥方面用途，如注射液用胎盤多肽生產(chǎn)線需要，在它們用途擴(kuò)大后需求量要求越來越大，生產(chǎn)規(guī)模會大規(guī)模增加，胎盤其將會成為一種商品進(jìn)入市場，除了需要用一定法律法規(guī)進(jìn)行規(guī)范相應(yīng)單位準(zhǔn)入條件外，其在醫(yī)藥學(xué)、傳染病學(xué)的一些規(guī)定將予以嚴(yán)格規(guī)定其準(zhǔn)入條件。目前我國執(zhí)行計(jì)劃生育政策，有13億多的人口年平均增長率為0. 57% (2010年普查公布)，每年將有700多萬人口降生，相應(yīng)有這樣多個胎盤可能出現(xiàn)，目前僅使用1%的數(shù)量胎盤即可充分滿足胎盤多肽注射液生產(chǎn)需要。在隨著醫(yī)療用途有擴(kuò)大，應(yīng)用范圍使用人群擴(kuò)大，此類藥品如果帶有原來人體一些病菌或病毒就能產(chǎn)生不好的作用，有造成迅速感染，以致造成嚴(yán)重后果；因此，在國家管理部門應(yīng)該對于提供胎盤的醫(yī)院和生產(chǎn)藥品廠家，必須具有一定資質(zhì)和設(shè)置一些嚴(yán)格的準(zhǔn)入條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種既可確保有效成份、即在胎盤收集后能確保通過檢驗(yàn)選出無乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等病毒的原料，改進(jìn)制作方法，提供一種既可確保有效成分、又可較為徹底殺死病原微生物的胎盤多肽注射液的新型制備方法。制作出的胎盤多肽注射液，目前，除了能作免疫調(diào)節(jié)劑、輔助乙肝的治療方面外，還用于治療下肢骨折的臨床和創(chuàng)面愈合方面。為達(dá)到上述的目的，制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備方法，發(fā)明的方法依次包括以下步驟
1、收集健康產(chǎn)婦胎盤于無菌容器內(nèi)，同時，取5ml相應(yīng)胎盤的人胎盤血收集于加有抗凝劑的帶塞塑料試管中，做好標(biāo)識，與胎盤放置在一起，對胎盤采集時間、采集人、有否疾病應(yīng)該有登記記錄，負(fù)責(zé)人應(yīng)簽字，明確責(zé)任人作為質(zhì)量管理必要環(huán)節(jié)備查；
2、裝胎盤的容器及裝人胎盤血的試管分別裝入無菌容器內(nèi)密封10°C以下保存，自娩出時至冰凍儲存(_20°C )之間不超過8小時，在各原料采集點(diǎn)附近建立冷凍儲存專用設(shè)備；
3、人胎盤血采用國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的敏感性為lng/ml以下的試劑盒逐支進(jìn)行乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒病毒的檢查，胎盤與人胎盤血，實(shí)物編號與登記記錄相符無誤，經(jīng)過檢驗(yàn)人胎盤血陰性，相應(yīng)胎盤方可使用，同時將記錄各個批次檢驗(yàn)結(jié)果存檔備查；
4、胎盤的儲存溫度為-20°C以下，保存期自胎盤娩出之時起到投入生產(chǎn)的時間不得超過2年；
5、由各胎盤采集單位運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)廠家過程，要求確保為冷鏈運(yùn)輸，同樣要求人胎盤的運(yùn)輸儲存溫度為-20°C以下；一般為800 1200個/ 一個運(yùn)輸批次；
6、本方法的原料胎盤，進(jìn)入藥品制造使用之前還要進(jìn)行病毒抽查檢驗(yàn)步驟，即在胎盤收集后通過檢驗(yàn)選出無乙肝、無丙肝、無艾滋病、無梅毒病毒的原料，在批量使用之前，再作一次乙肝、有丙肝、艾滋病毒、梅毒等病毒抽檢。抽查方法對合格條件，對復(fù)檢均有嚴(yán)格規(guī)定，確保不漏檢。通過以上步驟的胎盤即可認(rèn)為完成制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備過程，這樣的胎盤原料可以用于制造胎盤多肽注射液。本發(fā)明通過制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備過程，從源頭確保生化制品的安全性，最大程度的保留原有成分的活性，在后續(xù)的胎盤多肽注射液制造操作步驟中，也將安全性和，最大程度的保留原有成分的活性這一理念深化。下面通過具體實(shí)施方式
對本發(fā)明的方法作更為詳細(xì)的描述。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
胎盤多肽注射液原料準(zhǔn)備，發(fā)明的方法依次包括以下步驟
1、在各采集點(diǎn)醫(yī)院收集健康產(chǎn)婦胎盤于無菌容器內(nèi)，同時，取5ml相應(yīng)胎盤的人胎盤血收集于加有抗凝劑的帶塞塑料試管中，做好標(biāo)識，與胎盤放置在一起，對胎盤采集時間、 采集人、有否疾病應(yīng)該有登記記錄，負(fù)責(zé)人應(yīng)簽字，明確責(zé)任人作為質(zhì)量管理必要環(huán)節(jié)備查；2、裝胎盤的容器及裝人胎盤血的試管分別裝入無菌容器內(nèi)密封10°C以下保存，自娩出時至冰凍儲存(_20°C)之間不超過8小時，在各原料采集點(diǎn)附近建立有冷凍儲存專用設(shè)備的單位；
3、人胎盤血采用國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的敏感性為lng/ml以下的試劑盒逐支進(jìn)行乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒病毒的檢查，胎盤與人胎盤血，實(shí)物編號與登記記錄相符無誤，經(jīng)過檢驗(yàn)人胎盤血陰性，相應(yīng)胎盤方可使用，同時將記錄各個批次檢驗(yàn)結(jié)果存檔備查；
4、胎盤的儲存溫度為-20°C以下，保存期自胎盤娩出之時起到投入生產(chǎn)的時間不得超過2年；
5、由各胎盤采集單位運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)廠家過程，要求確保為冷鏈運(yùn)輸，同樣要求人胎盤的運(yùn)輸儲存溫度為_20°C以下；一般為800 1200個/ 一個運(yùn)輸批次；
6、本方法的原料胎盤，進(jìn)入藥品制造使用之前還要進(jìn)行病毒抽查檢驗(yàn)步驟，即在胎盤收集后通過檢驗(yàn)選出無乙肝、無丙肝、無艾滋病、無梅毒病毒的胎盤作原料，在批量使用之前，再作一次乙肝、丙肝、艾滋病毒、梅毒等病毒抽檢。抽查方法對合格條件，對復(fù)檢均有嚴(yán)格規(guī)定，確保不漏檢。 通過以上步驟得到的胎盤即可認(rèn)為完成制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備過程， 這樣的胎盤原料可以用于制造胎盤多肽注射液。
權(quán)利要求
1.制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備方法，其特征是方法包含對胎盤娩出至用于制造藥品之前的存儲與管理期間各階段(1)收集健康產(chǎn)婦胎盤于無菌容器內(nèi)，同時，取5ml相應(yīng)胎盤的人胎盤血收集于加有抗凝劑的帶塞塑料試管中，做好標(biāo)識，與胎盤放置在一起，對胎盤采集時間、采集人、有否疾病應(yīng)該有登記記錄，負(fù)責(zé)人應(yīng)簽字，明確責(zé)任人作為質(zhì)量管理必要環(huán)節(jié)備查；(2)裝胎盤的容器及裝人胎盤血的試管分別裝入無菌容器內(nèi)密封10°C以下保存，自娩出時至冰凍儲存-20°C之間不超過8小時，在各原料采集點(diǎn)附近建立有凍儲存專用設(shè)備的單位；(3)人胎盤血采用國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的敏感性為lng/ml以下的試劑盒逐支進(jìn)行乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒病毒的檢查，胎盤與人胎盤血，實(shí)物編號與登記記錄相符無誤，經(jīng)過檢驗(yàn)人胎盤血陰性，相應(yīng)胎盤方可使用，同時將記錄各個批次檢驗(yàn)結(jié)果存檔備查；(4)胎盤的儲存溫度為-20°C以下，保存期自胎盤娩出之時起到投入生產(chǎn)的時間不得超過2年；(5)由各胎盤采集單位運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)廠家過程，要求確保為冷鏈運(yùn)輸，同樣要求人胎盤的運(yùn)輸儲存溫度為-20°C以下；(6)本方法的原料胎盤，進(jìn)入藥品制造使用之前還要進(jìn)行病毒抽查檢驗(yàn)步驟，即在胎盤收集后通過檢驗(yàn)選出無乙肝、無丙肝、無艾滋病、無梅毒病毒的胎盤病毒的原料，在批量使用之前，再作一次乙肝、丙肝、艾滋病毒、梅毒病毒的抽檢，抽查方法對合格條件，對復(fù)檢均有嚴(yán)格規(guī)定，確保不漏檢；通過以上步驟得到的胎盤即可認(rèn)為完成制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備過程，這樣的胎盤原料可以用于制造胎盤多肽注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開的制造胎盤多肽注射液用的原料準(zhǔn)備方法，包括以下步驟收集健康產(chǎn)婦胎盤和取5ml相應(yīng)胎盤的人胎盤血收集于無菌容器內(nèi)，密封10℃以下保存，自娩出時間至冰凍儲存(-20℃)之間不超過8小時，對人胎盤血逐支進(jìn)行HBsAg、梅毒、HIV1+2抗體和HCV抗體檢查，同時記錄各檢驗(yàn)結(jié)果存檔備查；胎盤的儲存溫度為-20℃以下，保存期自胎盤娩出之時起到投入生產(chǎn)的時間不得超過2年；要求確保為-20℃以下冷鏈運(yùn)輸，進(jìn)入藥品制造使用之前還要進(jìn)行病毒抽查檢驗(yàn)步驟，確保不漏檢；從源頭確保生化制品的安全性，最大程度的保留原有成分的活性，通過制造本發(fā)明的原料準(zhǔn)備過程，對藥品產(chǎn)品質(zhì)量符合國標(biāo)生產(chǎn)，提供可靠保證。
文檔編號A61K38/17GK102266354SQ20111020977
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者李森, 蘇嘉麗, 鐘正曉 申請人:貴州泰邦生物制品有限公司