專利名稱：一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于動(dòng)物藥品的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種動(dòng)物專用的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥磷酸替米考星微球的制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星(tilmicosin)是一種以泰樂菌素為前體半合成的畜禽專用抗生素，由英國Elanco公司于20世紀(jì)80年代研制開發(fā)，具有很強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜廣，耐藥性低， 對所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、螺旋體、霉形體等均有抑制作用。獸醫(yī)臨床常用其磷酸鹽，但因現(xiàn)有的磷酸替米考星制劑的適口性普遍較差，影響動(dòng)物的采食，從而降低了藥物對疾病的療效。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，將淡黃棕色至淡紅棕色顆粒狀的磷酸替米考星原料藥采用特定包衣包被后得到載藥量適中，包封率高的白色磷酸替米考星微球，解決了該藥適口性差的問題，以更好地滿足生產(chǎn)需要。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下①將丙烯酸樹脂溶于無水乙醇中，配制成濃度為5-15wt%的丙烯酸樹脂的無水乙醇溶液，稱為溶液A ；所述丙烯酸樹脂為德國羅姆(Rohm)丙烯酸樹脂(尤特奇)RSPO ；②將磷酸替米考星原料藥和大豆油按照重量比1 1.25-1 6. 5混合，攪拌使兩者混合均勻，得混合物B;③將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；其中混合物B中的磷酸替米考星原料藥與溶液A中的丙烯酸樹脂的重量比為 1 2. 12-1 3. 52 ；④將司盤-80 (SP-80)、粉末二氧化硅和液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在 800-1000r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌l_3h，使無水乙醇揮發(fā)完全，得到混合物D ；其中司盤-80、粉末二氧化硅、液體石蠟和混合物C中所含磷酸替米考星原料藥的比例為(0. 45-0. 75g) (0. 3-0. 5g) (30_50mL) (0. 25-0. 5g)；⑤混合物D用石油醚洗滌3次，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在 40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。本發(fā)明以淡黃棕色至淡紅棕色顆粒狀的磷酸替米考星原料藥為原料，丙烯酸樹脂為包衣，將水溶性藥物粉末包裹入隔離層的大豆油相內(nèi)，通過界面分子作用力包裹以及隨后疏水性高分子溶液的第二次包囊。所制得的微球使藥物的適口性得到了極大的改善，且藥物的包封率達(dá)到74. 57% 99. 82%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果如下1、本發(fā)明采用人藥常用的包衣丙烯酸樹脂對適口性差的磷酸替米考星原料藥進(jìn)行包被，使得藥物的包封率較其他方法有明顯的提高；2、本發(fā)明中所選用的制備工藝簡單，穩(wěn)定性好，具有較好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景；3、本發(fā)明方法所制備的磷酸替米考星微球很好地解決了原料藥直接飼喂所引起的適口性差的問題，為藥物的臨床應(yīng)用奠定了很好的基礎(chǔ)。


圖1實(shí)施例1的藥物溶出度曲線圖；圖2實(shí)施例2的藥物溶出度曲線圖；圖3實(shí)施例3的藥物溶出度曲線圖；圖4實(shí)施例4的藥物溶出度曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明方法做進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例1一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下(1)稱取丙烯酸樹脂RSPO 1. Ilg,溶于IOmL的無水乙醇，得溶液A ；(2)稱取0.5g磷酸替米考星原料藥，加入到1.25g大豆油中，攪拌均勻，得混合物 B ；(3)將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；(4)將0. 75g SP_80、0. 5g 二氧化硅和50mL液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在 900r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌1. Oh,讓無水乙醇揮發(fā)完，得到混合物D ；(5)混合物D用石油醚洗滌3次，每次用石油醚20mL，振蕩離心后棄掉溶液，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。所得的磷酸替米考星微球的理化性質(zhì)穩(wěn)定，通過高效液相色譜法測得載藥量和包封率的結(jié)果分別是24. 56%和74. 57%。對該例制得的微球樣分裝成三批，分別存放至4°C 冰箱、常溫以及40°C烘箱中考察，發(fā)現(xiàn)微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、體外釋藥百分率與考察前均無顯著變化，微球穩(wěn)定性良好。實(shí)施例2一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下(1)稱取丙烯酸樹脂RSPO 0. 53g，溶于IOmL的無水乙醇，得溶液A ；(2)稱取0. 25g磷酸替米考星原料藥，加入到0. 625g大豆油中，攪拌均勻，得混合物B ；(3)將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；(4)將0. 45g SP_80、0. 5g 二氧化硅和50mL液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在900r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌1. 5h,讓無水乙醇揮發(fā)完，得到混合物D ；(5)混合物D用石油醚洗滌3次，每次用石油醚20mL，振蕩離心后棄掉溶液，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。所得的磷酸替米考星微球的理化性質(zhì)穩(wěn)定，通過高效液相色譜法測得載藥量和包封率的結(jié)果分別是26. 45%和99. 82%。對該例制得的微球樣分裝成三批，分別存放至4°C 冰箱、常溫以及40°C烘箱中考察，發(fā)現(xiàn)微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、體外釋藥百分率與考察前均無顯著變化，微球穩(wěn)定性良好。實(shí)施例3一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下(1)稱取丙烯酸樹脂RSPO 1. llg，溶于IOmL的無水乙醇，得溶液A ；(2)稱取0. 375g磷酸替米考星原料藥，加入到0. 625g大豆油中，攪拌均勻，得混合物B ；(3)將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；(4)將0. 6g SP_80、0. 4g 二氧化硅和40mL液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在 900r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌2. Oh,讓無水乙醇揮發(fā)完，得到混合物D ；(5)混合物D用石油醚洗滌3次，每次用石油醚20mL，振蕩離心后棄掉溶液，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。所得的磷酸替米考星微球的理化性質(zhì)穩(wěn)定，通過高效液相色譜法測得載藥量和包封率的結(jié)果分別是25. 39%和97. 83%。對該例制得的微球樣分裝成三批，分別存放至4°C 冰箱、常溫以及40°C烘箱中考察，發(fā)現(xiàn)微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、體外釋藥百分率與考察前均無顯著變化，微球穩(wěn)定性良好。實(shí)施例4一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下(1)稱取丙烯酸樹脂RSPO 1. 76g，溶于IOmL的無水乙醇，得溶液A ；(2)稱取0. 5g磷酸替米考星原料藥，加入到1. 625g大豆油中，攪拌均勻，得混合物 B ； (3)將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；(4)將0. 75g SP-80、0. 5g 二氧化硅和50mL液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在 1000r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌1. 5h，讓無水乙醇揮發(fā)完，得到混合物D ；(5)混合物D用石油醚洗滌3次，每次用石油醚20mL，振蕩離心后棄掉溶液，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。所得的磷酸替米考星微球的理化性質(zhì)穩(wěn)定，通過高效液相色譜法測得載藥量和包封率的結(jié)果分別是26. 88%和96. 72%。對該例制得的微球樣分裝成三批，分別存放至4°C冰箱、常溫以及40°C烘箱中考察，發(fā)現(xiàn)微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、體外釋藥百分率與考察前均無顯著變化，微球穩(wěn)定性良好。磷酸替米考星微球溶出度試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1.主要試劑和藥品磷酸替米考星微球(本發(fā)明的實(shí)施例所制得的產(chǎn)品)；其他試劑均符合試驗(yàn)要求。2.主要儀器設(shè)備RC-6D型藥物溶出度測試儀，天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司。二、實(shí)驗(yàn)方法稱取磷酸替米考星微球0. lg，參照中國《中國獸藥典》QOlO年版)第一部溶出度測定法第一法，以900mL 0. 02% Tween-20 (g/mL)水溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，溫度為 37士0. 5°C，分別于 5min、10min、15min、30min、45min、lh、l. 5h、2h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、 IOhUlt^nia1時(shí)取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫度新鮮溶出介質(zhì))，依法測定，計(jì)算其溶出度。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果按上述方法進(jìn)行溶出度測定，實(shí)施例1-4的藥物微球釋藥曲線圖見圖1到圖4。從圖中可知，實(shí)施例1的微球中藥物的釋放速度較其他3個(gè)實(shí)施例的快，且藥物持續(xù)釋放的時(shí)間間隔較其他實(shí)施例的短。實(shí)施例2、3、4微球中藥物的釋放曲線則相近。微球中磷酸替米考星呈持續(xù)緩慢釋放的趨勢，磷酸替米考星微球的釋藥初期為快速釋藥，在該階段，存在于微球表面的藥物較快地釋放出來；后期為緩慢釋藥，存在于丙烯酸樹脂微球孔隙中的藥物逐漸釋放出來。磷酸替米考星微球適口性試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1.主要試劑和藥品磷酸替米考星微球(本發(fā)明的實(shí)施例所制得的產(chǎn)品)，支樂靜(武漢回盛生物科技有限公司產(chǎn)品)。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長白豬，體重25_30kg，共36頭，籠養(yǎng)，自由采食飲水，飼喂不含抗菌藥物的全價(jià)日糧，試驗(yàn)前飼養(yǎng)5d。二、實(shí)驗(yàn)方法1.動(dòng)物分組36頭豬隨機(jī)分成6組，每組6個(gè)重復(fù)。I組飼喂不含抗菌藥物的全價(jià)料(對照組)；II組飼喂添加支樂靜的全價(jià)料；III組飼喂添加實(shí)施例1所制備的磷酸替米考星微球的全價(jià)料；IV組飼喂添加實(shí)施例2所制備的磷酸替米考星微球的全價(jià)料；V組飼喂添加實(shí)施例3所制備的磷酸替米考星微球的全價(jià)料；VI組飼喂添加實(shí)施例4所制備的磷酸替米考星微球的全價(jià)料。2.給藥
對照組動(dòng)物按支樂靜使用說明書給藥，其他試驗(yàn)組中，首先對微球中的藥物與原料藥進(jìn)行含量換算，保證每個(gè)試驗(yàn)組與II組飼喂的磷酸替米考星含量相同。連續(xù)飼喂15d。3.評價(jià)指標(biāo)以日采食量、日增重和料肉比三個(gè)指標(biāo)來評價(jià)包被后藥物(磷酸替米考星微球) 的適口性問題。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果飼喂各實(shí)施例的產(chǎn)品后的日采食量、日增重和料肉比的結(jié)果見表1-4。表1實(shí)施例1三個(gè)組別的日采食量、日增重和料肉比
權(quán)利要求
1.一種動(dòng)物專用磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下將丙烯酸樹脂溶于無水乙醇中，配制成濃度為5_15wt%的丙烯酸樹脂的無水乙醇溶液，稱為溶液A ；將磷酸替米考星原料藥和大豆油按照重量比1: 1.25-1: 6. 5混合，攪拌使兩者混合均勻，得混合物B;將溶液A加入到混合物B中，超聲Imin使其充分混勻，得混合物C ；其中混合物B中的磷酸替米考星原料藥與溶液A中的丙烯酸樹脂的重量比為1 2. 12-1:3. 52 ；將司盤-80、粉末二氧化硅和液體石蠟混合后置于40°C水浴中，在800-1000r/min的速度攪拌下，滴加混合物C，滴畢后繼續(xù)在40°C水浴中攪拌l_3h，使無水乙醇揮發(fā)完全，得到混合物D ；其中司盤-80、粉末二氧化硅、液體石蠟和所滴加的混合物C中所含磷酸替米考星原料藥的比例為(0. 45-0. 75g) (0. 3-0. 5g) (30_50mL) (0. 25-0. 5g)；混合物D用石油醚洗滌3次，以洗去液體石蠟，然后進(jìn)行真空抽濾，所得固體在40°C下烘干，即得本發(fā)明的磷酸替米考星微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂尤特奇 RSPO。
全文摘要
本發(fā)明屬于動(dòng)物藥品的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種磷酸替米考星微球的制備方法，其步驟如下將丙烯酸樹脂溶于無水乙醇配成一定濃度的溶液，再加入磷酸替米考星的大豆油溶液，得到二者均勻的混合相，將上述混合相緩慢滴入含司盤80(SP80)和二氧化硅的液體石蠟中，40℃水浴攪拌，使無水乙醇揮干，形成固化的微球，離心，用石油醚多次少量洗滌除去微球表面的液體石蠟，40℃干燥即得。本發(fā)明制備工藝操作簡單，對制備設(shè)備、條件要求低。所制備的微球較好的解決了藥物適口性的問題。
文檔編號A61K47/44GK102302456SQ201110211098
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者劉國慶, 向光強(qiáng), 吳言術(shù), 崔海港, 張衛(wèi)元, 張永丹, 李 榮, 肖飛, 陳翠蘭 申請人:武漢回盛生物科技有限公司