專利名稱：一種可抑制人1型11β-羥基類固醇脫氫酶活性的姜黃素類化合物的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種可抑制人1型11 β -羥基類固醇脫氫酶活性的姜黃素類化合物、其制備方法及以其為活性成分在預(yù)防和治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于體內(nèi)胰島素分泌不足或者胰島素抵抗引起的以高血糖和糖尿?yàn)樘卣鞯膬?nèi)分泌代謝疾病，常伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病腎病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、下肢潰瘍、眼部病變?nèi)绨變?nèi)障、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥?，F(xiàn)時(shí)，糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管和癌癥之后嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病。在臨床上，糖尿病分為1)1型糖尿病胰島 β細(xì)胞破壞，胰島素絕對缺乏，包括免疫介導(dǎo)和特發(fā)性兩類；2) 2型糖尿病胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗；幻其它特異性糖尿病多種特殊原因造成的低血糖；4)妊娠期糖尿病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的估計(jì)，到2025年，全球?qū)⒂?0億糖尿病患者。2型糖尿病是現(xiàn)時(shí)國際上患病人數(shù)最多的疾病之一，其發(fā)病率占糖尿病總數(shù)的90%以上。單單在美國，就有超過2000萬的2型糖尿病患者。對于2型糖尿病的治療目前主要通過化學(xué)藥物促使β細(xì)胞分泌更多胰島素， 或改善靶組織對胰島素的敏感性，而臨床使用的藥物則主要有胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑以及影響糖吸收的藥物等。然而，這些藥物普遍存在藥效差、毒副反應(yīng)大、成本高等缺陷，尤其是不能從根本上糾正代謝紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)。大量研究結(jié)果表明，胰島素敏感和抵抗是受人體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)的，其中， 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是最主要的可誘導(dǎo)胰島素抵抗的激素之一。GC在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)碳水化合物、脂質(zhì)代謝以及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，可與胰島素相互拮抗，使得胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少，促進(jìn)脂肪與蛋白質(zhì)的分解，增加肝糖異生，并抑制胰腺β細(xì)胞分泌胰島素等功能。此外，GC還可以干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(Gluc0Se transporter type 4，GLUT4)向膜內(nèi)轉(zhuǎn)位，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。進(jìn)一步的研究結(jié)果指出， 2型糖尿病的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素(生物活性形式皮質(zhì)醇)的濃度有著密切的關(guān)系。11 β-羥基類固醇脫氫酶(ll-Phydroxysteroid dehydrogenase, 11 β -HSD)是催化糖皮質(zhì)激素合成和轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶類，直接控制影響血糖水平和胰島素功能的糖皮質(zhì)激素的水平和活性。11 β -HSD包括兩種酶11 β -HSDl和11 β -HSD2。11 β -HSDl主要促進(jìn)可的松(Cortisone，沒生物活性)向皮質(zhì)醇(Cortisol，有生物活性)方向轉(zhuǎn)化，而11 β-HSD2則促進(jìn)皮質(zhì)醇向可的松方向轉(zhuǎn)化。研究表明，通過抑制和下調(diào)11 β-HSDl的活性，可以明顯降低2型糖尿病患者的高血糖、增加胰島素敏感性以及改善胰島素的分泌。現(xiàn)時(shí)，11 β -HSDl 已成為治療2型糖尿病的藥物研究及開發(fā)的重要新靶點(diǎn)。從20世紀(jì)90年代開始，外國的科研人員就開始設(shè)計(jì)、合成以及篩選小分子 11 β -HSDl抑制劑，至今已獲得超過400種的具有潛在治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的化合物，并申請了 20多個(gè)相關(guān)專利。而在現(xiàn)階段進(jìn)行2-3期臨床試驗(yàn)的11 β -HSDl特異性抑制劑主要是磺胺類藥物和金剛烷胺類，如Incyte公司的NCB13739、Di0Bex公司的DI0-902 等。在國內(nèi)，我們實(shí)驗(yàn)室也報(bào)道了一系列的姜黃素類化合物(LG02-LG13)，并證明了 LG13具有顯著的抑制11 β -HSDl的還原活性、降低血糖和血脂的功能。然而，這類化合物普遍溶解度較差，難以通過注射給藥，而口服的生物利用度也很低。為此，需要開發(fā)具有更好的抑制 11 β -HSDl酶活性的姜黃素衍生物類，為日后開發(fā)預(yù)防和治療人類2型糖尿病的藥物提供實(shí)驗(yàn)和臨床基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)出一種具有抑制11 β -HSDl的還原活性的姜黃素類衍生物，另一目的是提供這種化合物的制備方法，最后是提供以這種化合物為活性成分的單體 (指化合物自身)或者組合物在預(yù)防和治療2型糖尿病的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案1.下述式(1)所示的姜黃素類化合物
權(quán)利要求
1.下述式(1)所示的姜黃素類化合物
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(1)所示的姜黃素類化合物的方法，其特征是利用鹽酸哌啶酮和芳香醛進(jìn)行反應(yīng)，其中以無水乙醇為溶劑，濃鹽酸為催化劑，加熱回流，分離及純化后得到目標(biāo)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其所述的芳香醛是指鄰氯苯甲醛。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中加熱回流的時(shí)間為6小時(shí)，所述的分離及純化是指將加熱回流后得到的濾液冷卻到室溫，同時(shí)析出固體，過濾后，得到的固體用無水乙醇洗滌3次，30°C真空干燥過夜后得到目標(biāo)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中稱取1.Og (7. 5mM)鹽酸哌啶酮、1. 97g(15mM)對氯苯甲醛于圓底燒瓶中，加入IOml無水乙醇溶解，然后在冰浴條件下慢慢滴加5ml濃鹽酸，磁力攪拌并加熱回流6h，所述的分離及純化是指將加熱回流后得到的濾液冷卻到室溫，同時(shí)析出黃色固體，砂芯漏斗過濾后，得到的固體用無水乙醇洗滌3次，30°C真空干燥過夜后得到黃色粉末狀產(chǎn)物就是式(1)表示的目標(biāo)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法制備的化合物在制備1型11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法制備的化合物在制備用于預(yù)防和治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
8.—種藥物組合物，其含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法制備的化合物，以及藥用賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其用作1型11羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療2型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述式(1)表示的姜黃素類化合物，該化合物的制備方法及作為1型11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1)抑制劑在預(yù)防和治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/10GK102477013SQ20111021298
公開日2012年5月30日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月28日
發(fā)明者張齊好, 蘇志堅(jiān), 葛仁山, 項(xiàng)琪, 黃亞東 申請人:暨南大學(xué)