專利名稱：一種含有伊潘立酮的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療精神分裂癥的藥物組合物，特別涉及包含作為活性成分的伊潘立酮的溶出良好的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
伊潘立酮是5-羥色胺、多巴胺D2受體的拮抗劑，主要用于包括雙極型情感障礙在內(nèi)的情感障礙的治療。FDA公布的伊潘立酮說明書中公布的臨床用量為lmg、ang、^ig、6mg、8mg、10mg、 12mg。美國專利No. 5364866公開了化合物伊潘立酮可用作抗精神病和鎮(zhèn)痛劑。美國專利No. 5955459公開了含有脂肪酸和伊潘立酮的偶聯(lián)物、用于治療精神分裂癥的組合物。CN94194302. X和CN02821似6. 9公開了伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫制劑，用于長效抗精神病。此制劑制備工藝復(fù)雜且需要注射給藥，患者順應(yīng)性較差。伊潘立酮開發(fā)成口服固體制劑可方便患者服用，增加順應(yīng)性，且工藝簡單，適合國內(nèi)實際生產(chǎn)設(shè)備情況。FDA說明書中報道伊潘立酮的溶解度較差，為水難溶性藥物，故開發(fā)成口服固體制劑，溶出度的提高為重要關(guān)注項目。通過普通的粉碎方式可減小粒徑，但是疏水性的伊潘立酮單獨粉碎時，隨著表面積的增大，自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，溶出仍不完全。此外，傳統(tǒng)制劑處方工藝設(shè)計思路中，往往會通過提高制劑的崩解速度以改善溶出度， 按照此種思路制備的伊潘立酮藥物組合物雖然前期崩解迅速，但最終溶出仍不完全。

發(fā)明內(nèi)容
為克服伊潘立酮溶出難的問題，本發(fā)明將伊潘立酮與乳糖共粉碎制成固體分散體，增加了其親水性，大大提高了小規(guī)格伊潘立酮片的溶出速度。同時，本發(fā)明創(chuàng)新性的改變傳統(tǒng)處方工藝設(shè)計思路，將緩釋制劑的設(shè)計思路應(yīng)用于普通制劑，改變制劑的溶出行為， 減緩制劑前期的崩解速度，使其前期緩慢溶蝕，卻明顯提高了所有臨床使用規(guī)格的伊潘立酮藥物組合物的溶出度。本發(fā)明得到了溶出完全，制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的伊潘立酮藥物組合物。本發(fā)明所提供的藥物組合物包括伊潘立酮或其可藥用鹽，及藥學上可接受載體。一方面，本發(fā)明所提供的藥物組合物其所述的伊潘立酮被制備成了固體分散體。本發(fā)明所提供的固體分散體，是將伊潘立酮與乳糖混合后，采用研磨法制備而成。本發(fā)明所提供的固體分散體，采用氣流粉碎機制備而成。本發(fā)明所提供的固體分散體，其所述的乳糖的用量為5 20倍的伊潘立酮用量 (W/W)，優(yōu)選于5 15倍的伊潘立酮用量(W/W)，更優(yōu)選于7 10倍的伊潘立酮用量(W/ W)。
本發(fā)明所提供的固體分散體，其所述的伊潘立酮的粒徑小于80 μ m。本發(fā)明所提供的固體分散體一方面減小了伊潘立酮的粒徑，另一方面加強了伊潘立酮粒子表面的親水性，將此固體分散體制備成小規(guī)格制劑后溶出度明顯提高。另一方面，本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的可用藥用載體包括填充劑、親水凝膠材料、崩解劑、潤滑劑。本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的各組分由下列重量分數(shù)比組成
伊潘立酮1-3.5 份乳糖5-70 份親水凝膠材料2-8份填充劑10-70 份崩解劑2-10 份潤滑劑0.5-1.5 份本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的親水凝膠材料為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或幾種。本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種。本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。本發(fā)明所提供的藥物組合物，其所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。本發(fā)明將緩釋制劑的處方設(shè)計思路引入普通制劑，創(chuàng)新性的將具有一定緩釋作用的親水凝膠材料加入到處方中，本發(fā)明所提供的藥物組合物的溶出行為不同于其他迅速崩解的普通制劑，溶出前期制劑緩慢溶蝕，但最終會溶出完全，采用此法提高了高規(guī)格伊潘立酮藥物組合物的溶出度。綜上所述，本明所提供的藥物組合物的制備方法，包括(1)將伊潘立酮與一定量的乳糖混合均勻，采用氣流粉碎機共同粉碎，制成固體分散體；(2)將上述固體分散體與處方量的填充劑、親水凝膠材料、內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，加入純化水，制軟材，用18目篩制粒，于50°C溫度通風干燥，以M目篩整粒，稱量，按比例加入外加部分的崩解劑和潤滑劑，混合均勻，壓片。本發(fā)明所提供的含有伊潘立酮的藥物組合物，所有臨床使用規(guī)格制劑均可溶出完全，且制備工藝簡單，適合國內(nèi)生產(chǎn)設(shè)備情況，易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
具體實施例方式通過以下實施例來對本發(fā)明的醫(yī)藥組合物做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1
權(quán)利要求
1.一種含有伊潘立酮的藥物組合物，其特征在于包括含有親水性改善的伊潘立酮的固體分散體、具有助溶作用的親水凝膠材料和藥學上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體分散體由伊潘立酮與乳糖混合研磨制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體分散體中的乳糖用量為 5 20倍的伊潘立酮用量(W/W)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體分散體中的乳糖用量為 5 15倍的伊潘立酮用量(W/W)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體分散體中的乳糖用量為 7 10倍的伊潘立酮用量(W/W)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的親水凝膠材料為處方的 2% 8% (w/w)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的親水凝膠材料為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物由以下的組合及重量分數(shù)組成伊潘立酮1-3.5 份乳糖8-70 份親水凝膠材料2-8份填充劑10-70 份崩解劑2-10 份潤滑劑0.5-1.5 份
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、 淀粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的藥物組合物的制備方法，包括(1)將伊潘立酮與一定量的乳糖混合均勻，采用氣流粉碎機共同粉碎；(2)將上述固體分散體與處方量的填充劑、親水凝膠材料、內(nèi)加部分崩解劑混合均勻， 加入純化水，制軟材，用18目篩制粒，于50°C溫度通風干燥，以M目篩整粒，稱量，按比例加入外加部分的崩解劑和潤滑劑，混合均勻，壓片。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有伊潘立酮的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明將伊潘立酮與乳糖制備成固體分散體，同時在處方中加入親水凝膠材料，共同改善伊潘立酮的水難溶性。本發(fā)明涉及的含有伊潘立酮的藥物組合物特征在于改變了伊潘立酮的水難溶性，其體外溶出行為不同于傳統(tǒng)的普通制劑前期迅速釋放的特點，其體外溶出行為是前期平緩溶蝕，但30分鐘可溶出完成。
文檔編號A61P25/18GK102327266SQ20111021338
公開日2012年1月25日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月28日
發(fā)明者宋雪梅, 慕博, 郭夏 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司