專利名稱：一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。桂枝牡蠣湯處方來源于《金匱要略》。別名桂枝加龍骨牡蠣湯、桂枝龍骨牡蠣湯、龍骨牡蠣湯、牡蠣湯。該方的藥物組成為桂枝、芍藥、生姜各9克、甘草6克、大棗12枚、龍骨、牡蠣各9克。用法用量上七味，以水700毫升，煮取300毫升，分三次溫服。功用調(diào)陰陽，和營衛(wèi)，兼固澀精液。燮理陰陽，交通心腎。主治虛勞陰陽兩虛，男子失精，女子夢交，自汗盜汗，遺尿。少腹弦急，陰頭寒，目眩(一作目眶痛)，發(fā)落，脈極虛芤遲，為清谷亡血，脈得諸芤動微緊。心悸多夢，不耐寒熱，舌淡苔薄，脈來無力者。桂枝龍骨牡蠣湯原為失精、夢交而設(shè)，由于療效肯定，深受臨床醫(yī)師喜愛，被廣泛應(yīng)用治療多科疾病，如自汗、盜汗、心悸、驚悸、奔豚、咳喘、不寐、眩暈、尿頻、遺尿、尿濁、泄瀉、噎膈、感冒、頭痛、不育、遺精、陽痿、陽強、臟躁、帶下、崩漏、脫發(fā)等。方解《金匱要略》仲景曰“夫失精家少腹弦急，陰頭寒，目眩，發(fā)落，脈極虛芤遲，為清谷亡血失精，女子夢交，桂枝加龍骨牡蠣湯主之。”本方有調(diào)和陰陽、潛陽固澀之功效?！督饏T要略 血痹虛勞病篇》說“夫失精家，桂枝加龍骨牡蠣湯主之”。所謂“失精家”，是指有長期遺精、滑精史的人，初起時，往往由于欲火內(nèi)動，而又不能隨心所愿，以致心火內(nèi)燃，下擾腎精，逼迫精液外泄，所以常常表現(xiàn)為有夢而遺精；久而久之，腎元下虧，失卻固攝功能，導(dǎo)致精關(guān)弛廢不固，最終發(fā)展為無夢而走泄，成為“失精家’。所以，失精家的病機關(guān)鍵在于心腎陰陽上下不交，治法以調(diào)和陰陽，交通心腎為主。桂枝湯能和營衛(wèi)，調(diào)和脾胃，而調(diào)和陰陽，加龍骨、牡蠣-方面能收斂神氣，固攝精關(guān)，另一方面也起到固護(hù)心腎精氣的作用各家論述①《醫(yī)門法律》用桂枝湯調(diào)其營衛(wèi)羈遲；脈道虛衰，加龍骨、牡蠣澀止其清谷、亡血、失精。一方而兩扼其要，誠足寶也。②《金匱要略論注》:桂枝、芍藥，通陽固陰；甘草、姜、棗，和中、上焦之營衛(wèi)，使陽能生陰，而以安腎寧心之龍骨、牡蠣為輔陰之主。③《醫(yī)方集解》桂枝、生姜之辛以潤之，甘草、大棗之甘以補之，芍藥之酸以收之，龍骨、牡蠣之澀以固之。
臨床應(yīng)用①遺尿《金匱要略今釋》引《橘窗書影》幕府集會酒井六三郎，年18。遺尿數(shù)年，百治罔效。余診之，下元虛寒，小便清冷，且臍下有動，易驚，兩足微冷。乃投以桂枝加龍骨牡蠣湯，兼服8味丸，數(shù)日而漸減，服經(jīng)半年而痊愈。桂枝加龍骨牡蠣，本為治失精之方，一老醫(yī)用此治愈老宮女之屢小遺者；和田東郭用此治愈高槻老臣之溺閉；服諸藥不效者，余用此治遺尿，屢屢得效。②遺精《經(jīng)方實驗錄》鄒萍君，年少時染有青年惡習(xí)，久養(yǎng)而愈。本冬遺精又作，服西藥先二星期甚適，后一星期無效，更一星期服之反劇。精出甚濃，早起脊痛頭暈，不勝痛苦，自以為中、西之藥乏效。余予桂枝、白芍各3錢，炙草2錢，生姜3大片，加花龍骨6錢、左牡蠣8錢，以上2味打碎，先煎2小時。I劑后，當(dāng)夜即止遺，雖鄒君自懼萬分，無損焉。第3日睡前，忘排尿，致又見I次。以后即不復(fù)發(fā)，原方加減，連進(jìn)10劑，恙除，精神大振。計服桂枝、芍藥各3兩，龍骨6兩，牡蠣8兩矣。③盜汗《經(jīng)方實驗錄》吳兄凝軒，昔嘗患盜汗之恙，醫(yī)用浮小麥、麻黃根、糯稻根以止其汗。顧汗之止僅止于皮毛之里，而不止于肌肉之間，因是皮膚作癢異常，頗覺不舒。后自檢方書，得本湯服之，汗止于不知不覺之間云。④自汗《岳美中醫(yī)案》:李某某，40歲，男性?；柬棽孔院?，竟日淋漓不止，頻頻作拭，頗感苦惱，要求治療。診其脈浮緩無力，汗自出。分析病情，項部是太陽經(jīng)所過，長期汗出，系經(jīng)氣向上沖逆，持久不愈，必致虛弱。因投以張仲景之桂枝龍骨牡蠣湯，和陽降逆，協(xié)調(diào)營衛(wèi)，收斂浮越之氣。先服4劑，自汗止；再服4劑，以鞏固療效。⑤女子夢交《浙江中醫(yī)雜志》(1984 ;1 :46):高某某，女，34歲，農(nóng)民。入夜每與人交，天明始去，已4-5年，誤為“狐仙”，羞愧難言。初則不以為然，久則心悸膽怯，延期失治，病情日重，避臥于鄰家，仍糾纏不散。形體消瘦，困倦乏力，少氣懶言，頭暈眼花，腰膝疫軟，帶多清稀，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈細(xì)弱。系陰陽兩虧，心腎不交，屬夢交癥。擬用桂枝加龍骨牡蠣湯桂枝18g，白芍、龍骨各20g，甘草、生姜各9g，生牡蠣30g，紅棗7枚。5劑后，諸癥消除，予歸脾丸鞏固療效。隨訪I年未復(fù)發(fā)。本方用于治療癔病、失眠、遺精或滑精、不孕癥、先兆流產(chǎn)、久瀉、更年期綜合征、盜汗、小兒支氣管炎等屬上述證機者。有報道用本方加當(dāng)歸、全蟲治療癔??；加川斷、杜仲、枸杞子治療神經(jīng)衰弱；加附片、紫云英、干姜治療不孕癥；加姜半夏、陳皮治療小兒支氣管炎；加減治療更年期綜合征、肺炎、小兒心臟病、不射精等疾病均取得良好效果。
現(xiàn)代藥理研究現(xiàn)代藥理研究證實，本方有鎮(zhèn)靜的作用，龍骨含碳酸鈣、硫酸鈣的成分，能促進(jìn)血液凝固，降低骨骼肌興奮，達(dá)到鎮(zhèn)靜、止血的作用。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出桂枝牡蠣湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“桂枝牡蠣湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合
理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進(jìn)一步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡販9份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、 藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混
口 ο再進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的桂枝、芍藥、生姜、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的大棗、龍骨、牡蠣微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進(jìn)、更環(huán) 保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出桂枝牡蠣湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“桂枝牡蠣湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。 本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡蠣9份。進(jìn)一步來看,本發(fā)明的桂枝牡販湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強桂枝牡蠣湯療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強桂枝牡蠣湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強桂枝牡蠣湯中藥復(fù)方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的桂枝、芍藥、生姜、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60%的大棗、龍骨、牡蠣微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合,用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固 體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡蠣9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡蠣9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡蠣9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出桂枝牡蠣湯中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇 正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為桂枝牡蠣湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。象桂枝牡蠣湯這樣的經(jīng)典方是中醫(yī)辨證論治理論精髓的具體體現(xiàn)，而該方又在中醫(yī)臨床不同的領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，歷兩千年而不衰。因此，對其全方進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實事求是的從中醫(yī)藥理論出發(fā)，加大中醫(yī)古方的研究開發(fā)力度，使這些古方得到更充分合理的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡販9份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種 微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、月旨質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的桂枝、芍藥、生姜、甘草微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的大棗、龍骨、牡蠣微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桂枝牡蠣湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為桂枝9份、芍藥9份、生姜9份、甘草6份、大棗12份、龍骨9份、牡蠣9份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K35/02GK102895629SQ201110214608
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒