專(zhuān)利名稱(chēng)：一種培美曲塞二鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞二鈉可供注射的凍干藥用組合物。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉(Pemetrexeddisodium)，化學(xué)名稱(chēng)為 N<4-[2-(2-氨基 _4，7_ 二氫-4-氧-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉。培美曲塞二鈉為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，由美國(guó)禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤，聯(lián)合順鉬可治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤(MPM)，目前，培美曲塞二鈉是世界上唯一治療惡性胸膜間皮瘤的藥物，同時(shí)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線治療。培美曲塞單藥或聯(lián)合化療對(duì)多種腫瘤有明顯的治療作用，尤其對(duì)既往治療失敗的患者帶來(lái)了新的康復(fù)希望。培美曲塞二鈉早期的研究結(jié)果均以專(zhuān)利形式公開(kāi)，1994年9月6日，禮來(lái)公司的 US5344932公開(kāi)了培美曲塞二鈉的結(jié)構(gòu)，其制備方法及抗癌活性。在隨后的研究中，禮來(lái)公司在其多篇專(zhuān)利中公開(kāi)了培美曲塞二鈉的多種制備方法，以及與其他抗癌劑聯(lián)用治療不同癌癥的用途。一種藥物應(yīng)用于臨床，必須要采取某種制劑形式給藥，由于培美曲塞二鈉作為抗癌藥物對(duì)胃腸道有較大刺激，因此該藥物首選采用注射方式給藥，2003年2月12日，禮來(lái)公司公開(kāi)了培美曲塞二鈉藥物組合物專(zhuān)利CN1396828A，名稱(chēng)為“含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巰乙酸的藥物組合物”，該申請(qǐng)涉及一種適合非腸道給藥的液體制劑，采用培美曲塞、抗氧劑及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，其中，抗氧劑選自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巰乙酸中的一種或多種，但以上三種抗氧劑被后來(lái)研究認(rèn)為并非最佳選擇，并且還存在在中國(guó)境內(nèi)不易購(gòu)得的缺點(diǎn)。由于培美曲塞二鈉不穩(wěn)定易降解的特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)對(duì)于其制劑學(xué)的研究一直集中于如何提高其制劑穩(wěn)定性方面。海南天源康澤醫(yī)藥科技有限公司于2007年12月5 日公開(kāi)了專(zhuān)利CN101081301，該專(zhuān)利在前述專(zhuān)利CN1396828A的基礎(chǔ)上進(jìn)行了研究，保護(hù)一種培美曲塞的藥物組合物，該藥物組合物同樣為適合非胃腸道給藥的液體制劑組合物，其中所使用的抗氧劑選自L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一種或多種，該專(zhuān)利宣稱(chēng)以上抗氧劑比CN1396828A中采用的抗氧劑更有利于產(chǎn)品穩(wěn)定。然而，盡管注射液中加入了各種抗氧劑，溶液穩(wěn)定性仍難以達(dá)到制劑學(xué)要求，培美曲塞二鈉以液體形式保存易出現(xiàn)有效成分降解及有關(guān)物質(zhì)增加的問(wèn)題，導(dǎo)致藥品療效下降及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大大增加，因而，禮來(lái)公司的培美曲塞二鈉上市制劑沒(méi)有采用其專(zhuān)利 CNl396828A保護(hù)的注射液形式，而是以注射用凍干粉末制劑形式上市。凍干粉末制劑同樣為注射給藥，既避免了胃腸道刺激，又解決了注射液不穩(wěn)定的問(wèn)題，是目前培美曲塞二鈉臨床應(yīng)用最合理的制劑形式。禮來(lái)公司并未申請(qǐng)注射用凍干組合物有關(guān)的專(zhuān)利保護(hù)，但其處方信息已在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)網(wǎng)站的注冊(cè)信息中公開(kāi)。禮來(lái)公司上市的注射用培美曲塞二鈉，采用冷凍干燥工藝制備，作為賦形劑的甘露醇是唯一的輔料，2004年上市至今，該產(chǎn)品療效確
3切，質(zhì)量穩(wěn)定。2008年彭蘇等公開(kāi)的期刊文獻(xiàn)(注射用培美曲塞二鈉在冷凍干燥過(guò)程中異常問(wèn)題的產(chǎn)生原因及解決辦法.彭蘇等.藥學(xué)與臨床研究.2008，4 (17) :349-351.)對(duì)上市培美曲塞二鈉凍干制劑的冷凍干燥過(guò)程參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)容易出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了分析。2007年2月7日，南京依諾維醫(yī)藥科技有限公司公開(kāi)的專(zhuān)利CN1907^4A在禮來(lái)公司上市制劑基礎(chǔ)上做了進(jìn)一步研究，專(zhuān)利保護(hù)一種含有培美曲塞的藥物組合物，組合物中含有培美曲塞和穩(wěn)定劑，重量比為5 2 7，其中穩(wěn)定劑為精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一種或幾種，組合物可制備成凍干粉針劑。2009年4月22日，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司公開(kāi)了專(zhuān)利CN101411710，發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，亞硫酸鈉作為抗氧劑，質(zhì)量份配比為培美曲塞二鈉50，甘露醇10 50，亞硫酸鈉0. 1 1。以上的兩件專(zhuān)利，均是在禮來(lái)公司培美曲塞二鈉上市制劑組方基礎(chǔ)上，增加抗氧劑，或者說(shuō)是穩(wěn)定劑，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的發(fā)明。培美曲塞二鈉注射用凍干粉針劑上市后，在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮了很大的作用，但是也存在一些不足，在臨床應(yīng)用過(guò)程當(dāng)中，培美曲塞二鈉常發(fā)生輸注疼痛的情況，有時(shí)甚至引起患者局部炎性反應(yīng)，給患者帶來(lái)很大痛苦。有報(bào)道稱(chēng)，臨床應(yīng)用培美曲塞二鈉有時(shí)需要與激素類(lèi)藥物或局麻藥配合使用以降低患者的不適感，或減輕局部炎性癥狀。出現(xiàn)藥物局部刺激作用大多是由于主藥本身具強(qiáng)刺激性，但也有部分情況是由于主藥與輔料之間存在配伍問(wèn)題，而后者可以通過(guò)改變輔料種類(lèi)和配比的方式來(lái)解決。但現(xiàn)有技術(shù)中尚沒(méi)有出現(xiàn)減小局部刺激，改善患者用藥順應(yīng)性的培美曲塞二鈉制劑學(xué)研究報(bào)道。因此可知，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種可以有效改善培美曲塞二鈉注射時(shí)輸注疼痛，減輕其局部刺激的不良反應(yīng)的制劑組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種可有效改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)疼痛的藥物組合物，此外本發(fā)明還提供制備所述培美曲塞二鈉藥物組合物的方法。海藻糖是由兩個(gè)葡萄糖分子以α，α，1，1_糖苷鍵構(gòu)成的非還原性雙糖，性質(zhì)穩(wěn)定，海藻糖在凍干制劑中作為賦形劑使用時(shí)，具有良好的增強(qiáng)生物制品穩(wěn)定性的作用。但現(xiàn)有技術(shù)并沒(méi)有采用海藻糖作為凍干輔料可改善藥品輸注時(shí)痛感及炎癥的報(bào)道。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)，在培美曲塞二鈉注射用凍干粉末制劑中加入一定比例的海藻糖，可明顯緩解所制成制劑的輸注疼痛感，減輕輸注局部炎性癥狀，并降低炎癥發(fā)生率。因此，本發(fā)明提供一種培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物，其中含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物中，培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 105份，凍干賦形劑0 40 份。
優(yōu)選地，上述藥物組合物的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 75份， 凍干賦形劑25 40份。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物中，所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明還提供一種培美曲塞二鈉凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清；(2)用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7. 5 8. 0 ；(3)將上述澄清液除去熱原并過(guò)濾除菌；(4)冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物；(5)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器。本發(fā)明所述組合物改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)局部刺激的效果，可以通過(guò)血管刺激試驗(yàn)和肌肉刺激試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明。血管刺激試驗(yàn)中，新西蘭兔耳緣靜脈注射給予各種處方比例的培美曲塞二鈉產(chǎn)品配制的輸注溶液，結(jié)果顯示，培美曲塞二鈉凍干產(chǎn)品中加入海藻糖，所得產(chǎn)品與未加入海藻糖的其他凍干產(chǎn)品相比刺激作用更小，海藻糖加入份數(shù)與血管刺激作用有明顯量效關(guān)系， 加入海藻糖質(zhì)量份數(shù)增加，刺激作用減輕，當(dāng)海藻糖質(zhì)量份數(shù)在60及以上時(shí)，制得培美曲塞二鈉凍干制劑對(duì)兔耳緣靜脈觀察不到明顯的血管刺激作用；采用其他常規(guī)凍干輔料制備的產(chǎn)品均產(chǎn)生不同程度的血管刺激作用。另外肌肉刺激試驗(yàn)結(jié)果顯示，新西蘭兔股四頭肌注射給予各種處方比例的培美曲塞二鈉產(chǎn)品配制的輸注溶液后，加入海藻糖的培美曲塞二鈉凍干產(chǎn)品與未加入海藻糖的其他凍干產(chǎn)品相比刺激作用更小，海藻糖加入份數(shù)與肌肉刺激作用有明顯量效關(guān)系，加入海藻糖質(zhì)量份數(shù)增加，刺激作用減輕，當(dāng)海藻糖質(zhì)量份數(shù)在60及以上時(shí)，制得培美曲塞二鈉凍干制劑對(duì)兔耳緣靜脈觀察不到明顯的肌肉刺激作用；采用其他常規(guī)凍干輔料制備的產(chǎn)品均產(chǎn)生不同程度的肌肉刺激作用。本發(fā)明提供的凍干組合物的質(zhì)量可以通過(guò)對(duì)產(chǎn)品外觀、復(fù)溶性及水分含量來(lái)說(shuō)明。結(jié)果顯示，本發(fā)明所述組合物符合凍干制劑要求，優(yōu)選地，當(dāng)質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉 110份，海藻糖60 75份，凍干賦形劑25 40份時(shí)，制成的凍干藥物組合物水分含量更低，更有利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，其中，凍干賦形劑優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明所述的藥物組合物適合于靜脈滴注給藥，可單獨(dú)或與其他抗癌劑合用治療癌癥。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說(shuō)明，而不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 9及對(duì)比例1 8 按照如下方法制備實(shí)施例1 9和對(duì)比例1 8的凍干產(chǎn)品。制備方法按表1所示稱(chēng)取相應(yīng)的培美曲塞二鈉原料及輔料，加滅菌注射用水至 2. 5L，攪拌溶解，用0. IN的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為7. 5，加入針用活性炭2. 29g,攪拌，過(guò)濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到_40°C左右保持4小時(shí)，-30 -20°C升華干燥30小時(shí)，25°C再干燥12小時(shí)后，充
5氮，加塞，出箱，壓蓋封口，包裝即得實(shí)施例1 9和對(duì)比例1 8的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑。表1實(shí)施例1 9、對(duì)比例1 8及上市制劑的處方量(單位g)
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的培美曲塞二鈉的凍干藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 105份，凍干賦形劑0 40份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 75份，凍干賦形劑25 40份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干賦形劑為甘露醇。
6.一種制備權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟(1)將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清；(2)用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.5 8. 0 ；(3)將上述澄清液除去熱原并過(guò)濾除菌；(4)冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物；(5)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉的凍干藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明提供一種含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的培美曲塞二鈉凍干組合物，質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份、海藻糖60～105份，凍干賦形劑0～40份。制備過(guò)程為將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，將上述澄清液除去熱原并過(guò)濾除菌，冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器，包裝得成品。本發(fā)明藥物組合物可明顯改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)的不適、疼痛甚至炎性反應(yīng)等局部刺激作用，提高患者順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102266298SQ20111021861
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者劉翠艷, 呂晶晶, 樊俊紅, 耿佳, 陳欣然, 陳靜敏 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司