專利名稱：作為治療劑的異羥肟酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療丙型肝炎的某些異羥肟酸酯衍生物。這些化合物也是組蛋白脫乙?；傅囊种苿?，因此可用于治療與組蛋白脫乙酰基酶活性有關(guān)的疾病。本發(fā)明還公開了藥物組合物和制備這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎慢性丙型肝炎是一種對發(fā)病率和死亡率有重要影響的緩慢進行性疾病。而很多感染丙型肝炎的病人將具有亞臨床或輕微疾病，這些感染HCV個體的至少80%發(fā)展為慢性傳染病和肝炎。他們中的20-50%最終發(fā)展為肝硬化，而1-2%發(fā)展為肝癌(Hoofnagle，J. H.； 1997 ；Hepatology 26 :15S-20S)o據(jù)估計，全世界有1億7千萬HCV攜帶者，與HCV相關(guān)的末期肝疾病目前是肝移植的主要原因之一。單在美國，丙型肝炎每年導(dǎo)致8000-10000人死亡。目前，干擾素-a 2b/病毒唑聯(lián)合治療是唯一可行的治療方法。在那些被治療者中約40-45%的人出現(xiàn)了對IFN- α 2b/病毒唑聯(lián)合治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對于那些對干擾素-a 2b/病毒唑聯(lián)合治療失效的患者，目前沒有替代辦法來阻止肝疾病的發(fā)展。因此，需要治療慢性HCV感染的替代療法。本發(fā)明滿足了這一需求。組蛋白脫乙?；敢越M蛋白脫乙酰基酶(HDAC)為作為藥學(xué)研究的目標(biāo)，對它們的關(guān)注集中在HDAC 在調(diào)節(jié)與細胞周期進展有關(guān)的基因中的作用、和HDAC在發(fā)展和增進癌癥中的作用(在 Kramer 等人，2001. Trends Endocrinol. Metab. 12 :294-300 中有述評)。幾項研究已經(jīng)顯示，用HDAC抑制劑治療各種細胞系導(dǎo)致在G1晚期或在&/M轉(zhuǎn)換時組蛋白的高度乙?；饔煤图毎芷谕?。據(jù)顯示受HDAC抑制劑上調(diào)的、與細胞周期有關(guān)的基因包括p21、p27、 P53和細胞周期蛋白E。已經(jīng)報道細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白D被HDAC抑制劑下調(diào)。 在腫瘤細胞系中，幾項研究已經(jīng)顯示利用HDAC抑制劑的治療可以導(dǎo)致生長抑制、生長停滯、終末分化和/或凋亡。體內(nèi)研究已經(jīng)證明，用HDAC抑制劑治療可導(dǎo)致腫瘤生長抑制和腫瘤轉(zhuǎn)移減少。在異常HDAC活性和癌癥之間最清楚的聯(lián)系出現(xiàn)在急性早幼粒細胞性白血病中。在這種情況下，染色體的易位導(dǎo)致視黃酸受體RARa與早幼粒細胞性白血病(PML) 或早幼粒細胞性白血病鋅指(PLZF)蛋白的融合。PML-RARa和PLZF-RARα都通過 SMRT-mSin3-HDAC絡(luò)合物的異常募集來壓制視黃酸調(diào)節(jié)的基因，從而促進白血病的進展 (Lin 等人，1998，Nature 391 :811-814 ；Grignani 等人，1998，Nature 391 :815-818)。疾病的PML-RARa形式可用視黃酸治療，而PLZF-RARα形式對這種治療有抗性。對于患有耐視黃酸形式疾病的病人，添加HDAC抑制劑丁酸鈉到劑量方案中導(dǎo)致徹底的臨床和細胞形成的緩解(Warrell 等人，1998，J. Natl. Cancer. Inst. 90 :1621-1625)。HDAC 也與亨延頓病 (Huntington' s disease)有關(guān)(Steffan 等人，Nature 413 :739_744，“組蛋白脫乙?；敢种苿┳柚构墐?nèi)聚谷氨酰胺-依賴性神經(jīng)退化”(Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila))。總之，HDAC活性的增加有助于許多疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W。因此，抑制HADC 活性的分子可用作治療劑來治療這些疾病。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.化合物N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺。
2.N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃_2_基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的可藥用鹽，其是酸加成鹽。
3.由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物或其可藥用鹽
4.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療人類癌癥的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、肺癌、胰腺癌或T-細胞淋巴瘤。
7.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療人類癌癥的藥物中的應(yīng)用，其結(jié)合一種或多種獨立地選自以下的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒素劑、另一種抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、和血管生成抑制劑。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、肺癌、胰腺癌或T-細胞淋巴瘤。
9.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療人類癌癥的藥物中的應(yīng)用，其結(jié)合放射療法，且任選地存在一種或多種獨立地選自以下的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒素劑、另一種抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、或血管生成抑制劑。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、肺癌、胰腺癌或T-細胞淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為治療劑的異羥肟酸酯。本發(fā)明涉及某些異羥肟酸酯衍生物，其用于治療丙型肝炎。這些化合物也是組蛋白脫乙?；傅囊种苿虼丝捎糜谥委熍c組蛋白脫乙?；富钚杂嘘P(guān)的疾病。本發(fā)明還公開了藥物組合物和制備這些化合物的方法。
文檔編號A61K45/06GK102391222SQ20111022125
公開日2012年3月28日 申請日期2004年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者埃里克·J·弗納, 奇特拉·鮑什考蘭, 約瑟夫·J·巴格杰, 詹姆士·魯賓遜, 馬丁·森齊克 申請人:Axys藥物公司