專利名稱：手性2,5-二氫吡咯衍生物及其合成方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性2，5-二氫吡咯衍生物及其合成方法和生物活性，具體是涉及一種2，2- 二乙氧甲酰基-4-?；?5-芳基或烷基取代的2，5- 二氫吡咯化合物及其合成方法和生物活性，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2,5- 二氫吡咯類化合物具有多種生物活性，許多文獻(xiàn)公開報(bào)道了各種2，5- 二氫吡咯類化合物的生物活性，例如文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3477 道了 2，5-二氫吡咯衍生物可用作抗氧化劑，能夠?qū)Σ溉閯?dòng)物細(xì)胞的多種氧化損傷提供細(xì)胞保護(hù)；文獻(xiàn) Journal of the American Chemical Society 2002，124，121；35 和世界專利 WO 2006-US2582320060630等報(bào)道和公開了該類化合物能選擇性地抑制胺氧化酶從而治療相關(guān)的疾?。晃墨I(xiàn) European Journal ofMedicinal Chemistry 1979，14，189 報(bào)道了 2， 5-二氫吡咯衍生物具有抗炎活性；文獻(xiàn) Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，2144 還記載了該類化合物具有抗腫瘤活性。2，5-二氫吡咯衍生物在生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，同時(shí)由于藥物分子中起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對(duì)映異構(gòu)體，人們迫切地需要發(fā)展高效的合成該類化合物的方法，尤其是合成手性的2，5-二氫吡咯衍生物的方法。但是，文獻(xiàn)中報(bào)道的合成手性2，5_ 二氫吡咯衍生物的方法非常有限，主要有通過(guò)光學(xué)純的乙烯基環(huán)氧化物的胺解/關(guān)環(huán)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)(Synlett 2002,731)和以光學(xué)純的羥基酰胺為原料的連續(xù)的 Wittig-Horner/ 分子內(nèi)邁克爾加成 / 逆 Diels-Alder 反應(yīng)(Tetrahedron 1996，52，6943) 這兩種方法。但這些方法都是用光學(xué)純的起始原料和多步反應(yīng)來(lái)構(gòu)建手性的2，5-二氫吡咯骨架，存在手性原料不經(jīng)濟(jì)易得、操作繁瑣等局限性。目前，手性磷酸催化的不對(duì)稱多組分反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)建手性含氮雜環(huán)化合物的一種簡(jiǎn)便高效的方法，而利用該方法來(lái)構(gòu)建手性2，5- 二氫吡咯環(huán)的研究在國(guó)內(nèi)外都是一片空白。因此，合成手性的結(jié)構(gòu)新穎的2，5- 二氫吡咯衍生物以及發(fā)展其高效的不對(duì)稱催化合成方法，對(duì)發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的藥物先導(dǎo)化合物是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種手性2，5- 二氫吡咯類化合物——2，2- 二乙氧甲酰基-4-?；?5-芳基-2，5- 二氫吡咯或2，2- 二乙氧甲?；?4-?；?5-烷基-2，5- 二氫吡咯及其制備方法和生物活性，以填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的空白，滿足相關(guān)領(lǐng)域的需要。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種手性2，5_ 二氫吡咯衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下式所
示
權(quán)利要求
1.手性2，5-二氫吡咯衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下式所示
2.權(quán)利要求1所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物，其選自下列化合物(R)-^ι-乙?；?5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-氟苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-甲磺?；交?-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-苯基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙?；?5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^ι-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-4-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R)-4-乙酰基-5-(3-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (2-呋喃基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-乙?；?5- (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-乙?；?5--環(huán)己基-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二.乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?-5-(3-硝基苯基)_IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲酰基--5-(2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2(5H)_二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-苯基-IH-吡略-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(2-萘基)-IH-吡咯-2，2 (5H)-二羧酸二乙酷(R)-^I-苯甲?；?5-(4-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(3-甲氧苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R)-^I-苯甲?；?5-(4-甲基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯(R) -4-苯甲?；?5- (3,4- 二氯苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-苯甲酰基-5-異丙基-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-甲氧基苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (4-氟苯甲?；?-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R) -4- (2-萘甲?；?-5- (4-甲氧基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯 (R)-4-(4-甲氧基苯甲?；?-5- -甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，2 (5H)_ 二羧酸二乙酯 (R)-4-(噻吩-2-甲?；?-5-甲氧基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物的方法，其特征在于，包括如下步驟將式2所示的炔酮與式3所示的醛、式4所示的2-氨基丙二酸二乙酯以及3人分子篩在式1所示的手性磷酸催化下，在有機(jī)溶劑中發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-40 80°C，反應(yīng)時(shí)間為12 84小時(shí)(優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-20 50°C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為M 72小時(shí)，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-10 30°C，更優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為30 48小時(shí))，然后從反應(yīng)體系中分離出式5所示的目標(biāo)產(chǎn)物——手性2，2- 二乙氧甲?；?4-酰基-5-芳基-2， 5- 二氫吡咯類化合物或2，2- 二乙氧甲?；?4-酰基-5-烷基-2，5- 二氫吡咯類化合物； 反應(yīng)通式如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，炔酮、醛與2-氨基丙二酸二乙酯的摩爾比為10 2 1 1 4 40 1為烷基時(shí))或5 2 1 1 5 5伙為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時(shí))，優(yōu)選的摩爾比為5 1.2 1 1.2 1 KR1為烷基時(shí))或2.5 2 1 1 4 4(R1為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時(shí))；更優(yōu)選的摩爾比為5 1.2 1 (R1為烷基時(shí))或2. 5 2 1 (R1為芳基或取代芳基或雜芳基或取代雜芳基時(shí))。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，手性磷酸催化劑的用量為2-氨基丙二酸二乙酯的10 !35mol%。
6.權(quán)利要求1或2所述的手性2，5-二氫吡咯衍生物用于制備治療乳腺癌藥物的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述手性2，5-二氫吡咯衍生物為5aa (R 5ab (R 5ac (R 5af (R 5ao (R 5cd(R 5al(R 5ca(R 5aq (R 5bb (R 5bc(R-4-乙?；?5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5- (4-氰基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙?；?5-(4-甲基苯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4- (4-氟苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H)-二羧酸二乙酯-4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或-4-苯甲?；?5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯。
8.—種藥物，其用于治療乳腺癌，所述藥物包含權(quán)利要求1或2所述的手性2，5- 二氫吡咯衍生物作為活性成分。
9.權(quán)利要求8所述的藥物，其中所述手性2，5-二氫吡咯衍生物為5aa (R) 一ι-乙酰基-5--(4-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ab (R) -ζι-乙酰基-5-(3-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ac (R)ι-乙?；?5--(2-硝基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5af (R) -ζι-乙酰基-5--(4-氰基苯基)_-IH-吡咯-2，2(5H)-二羧酸二乙酯5ao (R) -4-乙?；?5- (2-噻吩基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5cd (R) -4-(噻吩-2-甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5al (R) -4-乙?；?5- (4-甲基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5ca (R) -4- (4-氟苯甲酰基)_5_ (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5aq (R) ~4~乙酰基_5_ (4-甲氧苯乙烯基)-IH-吡咯_2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯5bb (R) -4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯或5bc (R) -4-苯甲?；?5- (2-硝基苯基)-IH-吡咯-2，2 (5H) - 二羧酸二乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如下結(jié)構(gòu)的新化合物，手性2，2-二乙氧甲?；?4-?；?5-芳基或烷基取代的2，5-二氫吡咯，和制備該化合物的方法及對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。本發(fā)明所述的手性2，5-二氫吡咯衍生物，為一種潛在的生物活性分子骨架，初步的活性測(cè)試顯示該類化合物對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒活性。本發(fā)明的制備方法，是一類有機(jī)小分子催化下的不對(duì)稱多組分反應(yīng)，從非手性的原料出發(fā)一步構(gòu)建出手性的2，5-二氫吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)，操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、原料經(jīng)濟(jì)易得，且制備得到的2，5-二氫吡咯衍生物光學(xué)純度高(ee值高達(dá)＞99％)。本發(fā)明制備得到的手性2，5-二氫吡咯衍生物，有望在不對(duì)稱合成以及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK102351769SQ20111022367
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月5日
發(fā)明者石楓, 陶忠林, 龔流柱 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)