專利名稱：一種治療乳腺增生的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種中藥組合物，用于治療乳腺增生。
背景技術(shù)：
乳腺增生是中、青年婦女多發(fā)病、常見病，少數(shù)病人可發(fā)生癌變。目前臨床治療乳腺增生的藥物比較缺乏，品種單一，不能滿足臨床治療的需要。該組合物基于乳癖多情志不舒，肝氣郁結(jié)，或肝火亢盛，濕邪水飲不化，凝聚成痰，痰濕與血互結(jié)于乳房而成乳癖之理。 現(xiàn)代中醫(yī)進(jìn)一步完善和發(fā)展了乳癖疾病的理論和治療方法，認(rèn)為該病多由情志不舒，肝氣郁結(jié)，或肝火亢盛，濕邪水飲不化，凝聚成痰，痰濕與血結(jié)于乳房而成乳癖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療乳腺增生的中藥組合物。治宜疏肝解郁，理氣化痰，活血祛瘀，軟堅散結(jié)，扶正去邪。本發(fā)明是由以下重量份的原料藥制成的香附揮發(fā)油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5_50份、莪術(shù)油8_50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷ReO. 1-0. 5份、人參皂苷RglO. 1-0. 5份、天冬提取物10_50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本發(fā)明可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或輔料配制成藥劑。上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫80、十二烷基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土 ；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明制成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。本發(fā)明優(yōu)選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、合劑和粉針、注射液。本發(fā)明應(yīng)用于治療乳腺增生，方中諸藥，標(biāo)本兼顧，攻解并行，肝郁可解，痰瘀可除，氣血并引，乳癖自消。本發(fā)明及其藥劑的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是1. 5g 4. 5g，可以一次或多次施用。
具體實施例方式下面通過臨床試驗來進(jìn)一步驗證本發(fā)明，本發(fā)明藥物以下簡稱十味香鹿膠囊。一、試驗設(shè)計
1、試驗方法采用陽性藥平行對照、隨機、雙盲、雙模擬、多中心試驗的設(shè)計方法。 整個試驗將按本方案由國內(nèi)4家醫(yī)院國家藥品臨床研究基地協(xié)同完成2、樣本量根據(jù)《中藥新藥臨床研究技術(shù)要求》對II期臨床試驗病例數(shù)的規(guī)定，同時考慮不超過20%的退出率，本試驗的樣本量確定為240例，其中試驗組120例，陽性對照組120例，試驗組、陽性對照組的比例為1 1。3、隨機方法采用區(qū)組隨機化方法。借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)PR0CPLAN過程語句， 給定種子數(shù)，產(chǎn)生240例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001-240所對應(yīng)的治療分配(隨機化方案及編碼表見附件)。中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、 天津中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)及遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院4個中心各分配 60例相互銜接的連續(xù)編號藥品。4、陽性對照藥陽性對照藥選用乳癖消片(由遼寧省桓仁藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號ZZ-0237-遼衛(wèi)藥準(zhǔn)遼(1996)第0066號)，已列入國家基本藥物。主要成分 鹿角、薄公英等。功能主治軟堅散結(jié)，活血消癰，清熱解毒。用于乳癖結(jié)塊、乳癰初起、乳腺囊性增生病及乳腺炎前期。其功能主治與十味香鹿膠囊相近，是目前國內(nèi)療效較為肯定的同類藥物，符合公認(rèn)有效，同類可比原則，故本試驗選用乳癖消片作為陽性對照藥。5、雙盲法(1)藥品準(zhǔn)備a.試驗組十味香鹿膠囊、乳癖消片模擬劑。對照組乳癖消片，十味香鹿膠囊模擬劑。b.每組模擬劑在外觀、形狀、大小、重量、顏色及氣味等與所模擬的藥物保持一致。c.每組藥劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。d.試驗組與對照組藥物外包裝一致，兩組藥物命名為“十味香鹿膠囊II期臨床研究用藥”。(2)盲法編碼按1 1隨機比例將240例受試者分入試驗組及對照組，每一受試者都有一個固定的受試者號排列編碼。藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝。觀察時醫(yī)生按每一受試者就診順序和藥物編碼發(fā)放藥品，不得選擇藥品，該藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。研究單位一次提供給每位患者足夠療程的藥物。每位醫(yī)生絕對保證患者對治療的依從性，按時復(fù)診，及時、準(zhǔn)確、客觀地填定CRF表。(3)應(yīng)急信件的準(zhǔn)備及緊急揭盲每一試驗藥品均有相應(yīng)編號的應(yīng)急信件。a.信封上印有十味香鹿膠囊臨床試驗的應(yīng)急信件、藥品編號和緊急情況揭盲的規(guī)定。b.信紙上印有十味香鹿膠囊藥物臨床研究藥品編號及分組。信紙裝入相應(yīng)的信封后密封，隨藥物發(fā)往各個中心，在試驗結(jié)束后統(tǒng)一收回。c.信紙上寫明該藥所放藥品具體藥物名稱，不良反應(yīng)處理方法及應(yīng)立即匯報的單位、地址及電話。在發(fā)生緊急情況，如嚴(yán)重不良事件，或病人需要搶救必須知道病人接受的是何種處理時，由研究人員按試驗方案規(guī)定的程序拆閱，一旦被拆閱，該編號受試者將退出試驗， 研究者應(yīng)在病例報告中記錄拆閱者、日期及原因等，并注明如何處理，如何報告等。(4)揭盲
鎖定數(shù)據(jù)后由保存盲底人員進(jìn)行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個受試者所屬的處理組別(如A組和B組)，統(tǒng)計人員進(jìn)行統(tǒng)計分析，同時將標(biāo)明A或B所屬組別資料作為盲底再次封存。統(tǒng)計分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明A、B兩組中哪一個為試驗組。二、病例選擇參照《中藥新藥治療乳腺囊性增生病的臨床研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)診斷學(xué)》及《中醫(yī)外科學(xué)》(第六版)中有關(guān)內(nèi)容制定。1、西醫(yī)乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)乳房內(nèi)腫塊，疼痛，可隨月經(jīng)周期而變化。(2)體征腫塊形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)韌，邊界不清，有壓痛。(3)輔助檢查①乳腺彩色超聲波檢查可見乳腺內(nèi)腺組織回聲紊亂或回聲增強欠均，導(dǎo)管可見囊狀擴張。②乳房鉬靶X線攝片可見乳腺呈現(xiàn)較均勻密度增高陰影，可在一個象限或多個象限出現(xiàn)。③病理切片檢查可見乳腺導(dǎo)管、腺泡不同程度增多、擴張，間質(zhì)纖維組織增生。以上⑴、⑵項必備，并符合(3)項中任意一項者即可診斷。2、中醫(yī)肝郁痰凝證診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)主癥乳房腫塊，疼痛。(2)次癥①胸脅脹痛；善郁易怒；經(jīng)行腹痛。②胸悶不適；身重倦??；納呆(3)舌質(zhì)淡紅或暗紅，或有瘀點，苔薄白或白膩。(4)脈弦或澀。以上主癥必備，并符合次癥①、②項中各1項以上，舌、脈象具備1項以上即可診斷。3、中醫(yī)癥狀記分標(biāo)準(zhǔn)(1)主癥①乳房腫塊a、腫塊質(zhì)地
治療后腫塊消失0分
質(zhì)尚軟1分
質(zhì)稍韌2分
質(zhì)韌3分b、腫塊觸痛無O分
重按1分
稍有力觸按2分
輕按3分C、腫塊大小以最大的腫塊長徑計算。
治療后腫塊消失0分
腫塊大小<2cm1分
腫塊大小>2cm，彡4cm2分
腫塊大小>4cm3分d、腫塊范圍
治療后腫塊消失0分
局限在ー個象限1分
范圍在兩個象限2分
范圍在兩個象限以上3分②乳房疼痛
無疼痛或治療后疼痛消失0分
輕微隱痛、竄痛3分
疼痛較重，脹痛、鈍痛或竄痛，尚能忍受6分
痛甚，墜痛或刺痛，不能近衣9分(2)次癥①胸脅脹痛
無0分
偶有1分
頻發(fā)2分
持續(xù)3分②善郁易怒無O分
偶有1分
毎日均有發(fā)生，但時發(fā)時止2分
整日不舒，持續(xù)不解3分③胸悶不舒
無0分
偶有1分
頻發(fā)2分
持續(xù)3分④身重倦怠
無0分
肢體有困重感，尚未影響活動1分
肢體沉重，活動費力2分
肢體沉重如裏，活動困難3分⑤納呆
無0分
食欲不佳，口味不香，食量減少不超過1/41分
食欲不佳，口味不香，食量減少1/4-1/22分
食欲不佳，口味不香，食量減少1/2以上3分⑥經(jīng)行腹痛
無0分
時有1分
常有2分
持續(xù)3分(3)舌象不記分舌質(zhì)淡紅或暗紅或有瘀點，苔白膩，記(+)；舌象正常，記(_);如表現(xiàn)為其它異常舌象，請如實記錄。
(4)脈象不記分。脈弦或澀，記(+);脈象正常，記(_);如表現(xiàn)為其它異常脈象，請如實記錄。4、病情程度分級(1)輕度中醫(yī)證候積分< 13分。(2)中度中醫(yī)證候積分> 13 ^ 26分(3)重度中醫(yī)證候積分> 沈分。( 二)試驗病例標(biāo)準(zhǔn)1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)(1)符合西醫(yī)乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合中醫(yī)肝郁痰凝證辨證標(biāo)準(zhǔn)。(3)年齡18-50歲女性。凡符合上述四項標(biāo)準(zhǔn)者，即可納入病例。2、排除病例標(biāo)準(zhǔn)(1)妊娠期、哺乳期、嚴(yán)重月經(jīng)周期紊亂或功能性子宮出血婦女。(2)乳腺炎癥及乳腺癌者。(3)有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病，精神病患者。(4)服用避孕藥及性激素類藥物者。(5)過敏體質(zhì)者。3、病例的剔除和脫落(1)凡不符合各納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的病例，以及雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而未按規(guī)定用藥，服藥時間不足兩周的病例，需予剔除。(2)受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化等不宜繼續(xù)接受試驗，未按規(guī)定用藥的病例等，均為脫落病例。統(tǒng)計分析時應(yīng)結(jié)合實際情況處理， 如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng)計入不良反應(yīng)的統(tǒng)計；療程已完成1/2以上者，應(yīng)統(tǒng)計療效。(3)剔除和脫落率應(yīng)< 20%。4、中止試驗標(biāo)準(zhǔn)(1)試驗中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者，應(yīng)及時中止臨床試驗。(2)試驗中發(fā)現(xiàn)試驗藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值者。(3)在試驗中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)；或?qū)σ豁椩O(shè)計較好的方案，在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)。(4)申辦者要求中止或藥品監(jiān)督管理部門下令中止試驗者。三、治療方案(一)藥品來源1、試驗藥品十味香鹿膠囊，由申辦者吉林華康藥業(yè)股份有限公司提供。批號030401，室溫保存。2、陽性對照藥品乳癖消片，由遼寧省桓仁藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號 0301；35，室溫保存。
所有試驗用藥均由申辦單位檢驗合格。(二)藥品包裝申辦者根據(jù)試驗病例隨機分配表，對試驗藥、對照藥進(jìn)行編號、分裝，包裝袋上標(biāo)明試驗藥物編號、藥品名稱、用法用量、療程及“臨床研究用藥”字樣。藥品包裝以一療程為單位，根據(jù)隨機代碼統(tǒng)一標(biāo)號。每盒研究藥物均有標(biāo)簽。(三)藥品的分配按隨機確定的各醫(yī)院分配的藥物編號，各醫(yī)院分發(fā)相應(yīng)編號的藥物。各中心篩選病人，合格者入選，由藥品管理員按每位受試者納入觀察時間先后順序和藥物編號發(fā)放藥品，不得選擇藥品，該藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。藥品管理員應(yīng)及時填寫“試驗藥品使用記錄表”。(四)服藥方法1、治療組十味香鹿膠囊，每次5粒，乳癖消片模擬劑每次5片，每日三次，飯后一小時口服。2、照組乳癖消片，每次5片，十味香鹿膠囊模擬劑每次5粒，每日三次，飯后一小時口服。(五)療程六周。痊愈病人隨訪1月。(六)合并用藥1、除規(guī)定用藥外，試驗期間不得合并使用與本病治療有關(guān)的其它藥物。2、合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療必須在病例報告表中記錄藥名 (或其它療法名)、用量、使用次數(shù)和時間等，以便總結(jié)時加以分析和報告。(七)臨床試驗結(jié)束后，對未痊愈患者按目前臨床常規(guī)方法治療。(八)試驗期間不得嗜酒。(九)藥品清點:在受試者每次復(fù)診時，觀察醫(yī)師應(yīng)如實記錄受試者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量， 判斷受試者用藥依從性，并在病例報告表上及時記錄。四、觀測項目(一)安全性觀測1、一般體檢項目體溫、呼吸、脈搏、血壓。2、血、尿、便常規(guī)化驗。3、肝功能、腎功能。4、心電圖檢查。
(二)療效性觀測1、乳房腫塊大小變化(以cm計算)。2、疼痛程度。3、中醫(yī)伴隨癥狀的改變。4、舌象、脈象。5、乳腺彩超。(三)觀測時點:1、相關(guān)體征和癥狀用藥前及用藥后每2周記錄一次，治愈病人停藥1月后(隨訪病人)記錄一次。2、乳腺彩超用藥前及療程結(jié)束后檢查一次，停藥1月后(隨訪病人)檢查一次。3、安全性指標(biāo)觀測原則上治療前后各作一次，應(yīng)在用藥前1周內(nèi)及停藥后1周內(nèi)檢查。應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)的出現(xiàn)，如患者有肝功能損害的異常征象出現(xiàn)，可根據(jù)臨床需要增加肝功能檢查檢測次數(shù)，直至肝功能恢復(fù)正常。(四)觀察記錄方法觀察期間，按要求的相應(yīng)時間認(rèn)真填寫觀察表，中醫(yī)癥狀按癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)分別記分，無癥狀或癥狀消失，記為0分；舌脈用(+)、無(_)表示，不記分。其余項目用文字填寫。五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照“中藥新藥治療乳腺囊性增生病臨床研究指導(dǎo)原則”制定。(一)總療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈腫塊消失，乳痛消失。2、顯效治療后主證積分值減少彡70%，腫塊長徑縮小1/2以上。3、有效治療后主證積分值減少彡30%，腫塊長徑縮小1/3以上。4、無效治療后主證積分值< 30%，腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。(二)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)
治療前總積分一治療后總積分
證候療效率=-X 100%
治療前總積分1、痊愈治療后證候療效率彡95%。2、顯效治療后證候療效率> 70%，< 95%。3、有效治療后證候療效率> 30%，< 70%。4、無效治療后證候療效< 30%。(三)乳房腫塊療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈腫塊消失。2、顯效腫塊長徑縮小1/2以上。3、有效腫塊長徑縮小1/3以上。4、無效腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。(四)乳痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈乳痛消失。2、顯效乳痛積分降低2個級別。3、有效乳痛積分降低1個級別。4、無效乳痛無改善或加重。六、試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析1.數(shù)據(jù)集的選擇(1)意向性分析(ITT Intention-to-treat)所有經(jīng)隨機化分組，分配了隨機號的全部病例，稱為愿意治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料， 其缺失數(shù)據(jù)采用LOCF (last observation carry forward)結(jié)轉(zhuǎn)，對主要指標(biāo)的療效進(jìn)行意向性分析，對所有隨機化后至少接受一次治療的受試者進(jìn)行安全性評價。( 符合方案數(shù)據(jù)分析(PP =Per-ProtocoI population)所有符合試驗方案、依從性好(服用試驗用藥數(shù)量在80% -120% )、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對可比性、療效和安全性分析進(jìn)行統(tǒng)計分析2.統(tǒng)計軟件包所有統(tǒng)計計算用SAS8. 01 for Windows，所有統(tǒng)計結(jié)果有計算機直接輸出。療效判定結(jié)果分析試驗共入組240例，剔除的病例為2例，因各種原因脫落的病例為5例，所有脫落病例均服用對照藥物或試驗藥物，且至少進(jìn)行過一次療效評價，所有脫落病例進(jìn)入ITT分析，其缺失值采用LOCF (last observation carry forward)結(jié)轉(zhuǎn)，故本試驗ITT病例為238 例，除去脫落和的2個病例，完成整個試驗計劃病例233例全部進(jìn)入PP病例分析。各中心的脫落例數(shù)、剔除病例、ITT和PP病例如下表所示。乳腺增生病療效判定結(jié)果為等級資料(臨床控制、顯效、進(jìn)步、無效)，考慮中心效應(yīng)采用多類的CMHx2分析，兩組療效判定的ITT和PP數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)意義(ITT分析，P = 0. 079，PP 分析，P = O. 091)。再將計算其顯控率(臨床控制與顯效相加后除以例數(shù))，采用兩類的CMH χ 2分析， 同時計算其RR(第1組顯控率/第2組顯控率)及RR的95% Cl，其分析結(jié)果為ITT 分析，CMH χ 2 = 3. 024，P = 0. 082，RR = 1. 609,RR95% Cl = 0. 939 2. 757 ；PP 分析，CMHx 2 = 3. 447，P = O. 062，RR = 1. 684，RR95% Cl = 0. 971 2. 920。根據(jù)此結(jié)果可認(rèn)為，兩組乳腺增生病的顯控率無統(tǒng)計學(xué)意義，其分析結(jié)果見下表兩組乳腺增生病療效比較(考慮中心效應(yīng))
權(quán)利要求
1.一種治療乳腺增生的中藥組合物，其特征在于，是由以下重量份的原料藥制成的 香附揮發(fā)油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5-50份、莪術(shù)油8_50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷ReO. 1-0. 5份、人參皂苷Rgl 0. 1-0. 5份、天冬提取物10_50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。
2.一種治療乳腺增生的中藥組合物，其特征在于，是由以下重量份的原料藥制成的 香附揮發(fā)油17. 5份、鹿角膠30份、貝母生物堿27. 5份、莪術(shù)油29份、鱉甲膠原30份、人參皂苷ReO. 3份、人參皂苷Rgl 0. 3份、天冬提取物30份、薤白提取物30份、桔梗皂苷15 份、蜈蚣120份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療乳腺增生的中藥組合物，屬于中藥領(lǐng)域。是由以下重量份的原料藥制成的香附揮發(fā)油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5-50份、莪術(shù)油8-50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷Re0.1-0.5份、人參皂苷Rg10.1-0.5份、天冬提取物10-50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本發(fā)明應(yīng)用于治療乳腺增生，效果顯著。
文檔編號A61K35/64GK102302730SQ201110226368
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月9日
發(fā)明者劉傳貴, 張廣民, 杜鶴, 胡廣, 董長萍, 路波, 遲曉娟, 閆智力 申請人:吉林華康藥業(yè)股份有限公司