專利名稱：L-肉堿和葡萄糖治療心血管疾病的應(yīng)用的制作方法
L-肉堿和葡萄糖治療心血管疾病的應(yīng)用本申請(qǐng)是專利申請(qǐng)?zhí)枮?00580023475. 1的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及L-肉堿和葡萄糖作為藥物的聯(lián)合應(yīng)用，所述藥物可以用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)。必須將要施用的L-肉堿的日劑量溶解在2個(gè)或3個(gè)500ml瓶的5%葡萄糖溶液中，并靜脈內(nèi)地施用。重要的是，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療，應(yīng)當(dāng)在發(fā)生急性心肌梗塞癥狀僅幾小時(shí)內(nèi)開始，以9克的初始劑量持續(xù)5天，此后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，每天用4克劑量的單獨(dú)的 L-肉堿，經(jīng)口施用。梗塞后心力衰竭是由于心臟不能泵出足以滿足各組織的代謝需要的量的血液。急性心肌梗塞(AMI)會(huì)造成形態(tài)功能改變，后者經(jīng)常誘發(fā)進(jìn)行性左心室擴(kuò)張(“心室重塑”現(xiàn)象)?？梢詫MI后的心室擴(kuò)張視作總體代償機(jī)制，其目的在于，在存在射血分?jǐn)?shù)減少的情況下，維持充足的心輸出量。心室擴(kuò)張的程度，是AMI患者的最重要的預(yù)后指標(biāo)。具有相對(duì)更大的心室容積的患者，處于更大的未來心臟事件的危險(xiǎn)(Circulation 1987；76 44-51)。因此，從臨床-預(yù)后的觀點(diǎn)看，梗塞后的心室重塑現(xiàn)象的限制是很重要的 (Circulation 1994;89:68-75)。該現(xiàn)象的限制，可以通過兩種機(jī)理來實(shí)現(xiàn)(a)通過早期心肌再灌注，限制梗塞區(qū)域的范圍(它是將來的擴(kuò)張的主要決定因素)(Circulation 1989 ；79 :441-444)，和/或(b)通過施用ACE抑制劑，減少壁應(yīng)力和由此減輕未參與梗塞過程的心肌區(qū)域的進(jìn)行性擴(kuò)張。當(dāng)血栓性梗阻向全面的、永久的血管閉塞的方向迅速演變時(shí)，所致的灌注的缺乏， 會(huì)在僅僅幾小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，并從而導(dǎo)致梗塞。即時(shí)的和長(zhǎng)期的預(yù)后取決于一系列因素，其中最重要的是壞死區(qū)域的大小和由此引起的早期和晚期并發(fā)癥。因此，顯然地，現(xiàn)代急性梗塞治療的首要目的是，減小梗塞區(qū)域的大小。該目的經(jīng)常通過再灌注操作來實(shí)現(xiàn)，無論是藥理學(xué)的(血栓溶解劑)、機(jī)械的(PTCA)例如血管成形術(shù)，還是手術(shù)的(搭橋)。一般而言，再灌注越早且越有效，壞死區(qū)域越將小。后者也受其它因素的影響，盡管程度較小，其中的第一個(gè)因素是心肌氧耗量，其取決于心率、心肌收縮力和壁張力。那么，根本重要的是所有能減少心臟工作負(fù)荷、而同時(shí)維持足夠的循環(huán)輸出的那些措施，無論是藥理學(xué)的還是其它的。在由急性心肌梗塞導(dǎo)致死亡的所有患者中，超過一半是在最初幾小時(shí)內(nèi)死亡。已經(jīng)知道用于治療心力衰竭和急性心肌梗塞的藥物。受體阻斷劑是具有抗心律失常性質(zhì)的藥物，如果在梗塞發(fā)作的早期使用，明顯地更具活性。硝基衍生物(Nitroderivative)是通常通過靜脈輸注施用的藥物，用于通過對(duì)心外膜血管的血管擴(kuò)張，改善心肌灌注。
硝普鈉是對(duì)小動(dòng)脈和靜脈區(qū)發(fā)揮雙重作用的藥物。該化合物會(huì)產(chǎn)生冠脈和腎臟的血管擴(kuò)張，從而增強(qiáng)心肌灌注和利尿。L-肉堿是一種已知的化合物，其制備方法描述于US 4，254，053。已經(jīng)知道L-肉堿和葡萄糖的聯(lián)合應(yīng)用。US 4，320，145描述了含有L-肉堿的葡萄糖溶液，其可以用于促進(jìn)葡萄糖的肌肉吸收，從而預(yù)防過量的胰島素分泌。還知道L-肉堿在治療心臟病中的應(yīng)用。在Drugs Exp. Clin. Res 1992 ； 18 (8) :355-65 中，描述了 L-肉堿在梗塞患者中的應(yīng)用，其中在患者已經(jīng)出院后，開始L-肉堿的口服治療。在Eur Heart J. 1989 Jun ； 10 (6) :502-8中，描述了 L-肉堿在梗塞患者中的應(yīng)用， 其中評(píng)價(jià)了 L-肉堿的抗心律失常和代謝作用。在該研究中，據(jù)報(bào)道在L-肉堿治療組和安慰劑治療組中各有2例死亡。在J.Am. Coll. Cardiol 1995 Aug ； 26 (2) :380-7 中，描述了 L-肉堿在梗塞患者中的延長(zhǎng)應(yīng)用，和它在開始治療后3、6和12個(gè)月時(shí)對(duì)左心室容積的影響。在該研究中，在梗塞M小時(shí)內(nèi)施用L-肉堿，死亡率評(píng)價(jià)表明，在整個(gè)住院治療階段，治療組中有11名患者死亡，而對(duì)照組有14名。在測(cè)試的兩組中觀察到的死亡數(shù)的差異的非顯著性是明顯的。在Am. Heart J. 2000 Feb ； 139 (2 Pt 3) :S115_9 (它是心臟病學(xué)領(lǐng)域關(guān)于 L-肉堿的代謝作用的綜述)中報(bào)道了 L-肉堿是有效的，因?yàn)樗鼘?duì)脂類和碳水化合物代謝具有代謝作用。在Lancet 1982 Jun. 19 ;1 (擬86) :1419-20中，報(bào)道了死于梗塞的患者的心臟組織樣品的分析，與死于梗塞以外的原因的人的心臟組織樣品平行進(jìn)行，顯示了在(心臟病患者的)不受梗塞影響的心臟區(qū)域中，游離肉堿的水平等于對(duì)照組的水平，而在梗塞的心臟組織區(qū)域中的游離肉堿的水平低于對(duì)照組的水平。在PostgradMed. J. 1996 Jan ；72 (843) :45-50 中，描述了 L-肉堿在開始治療前 24 小時(shí)階段內(nèi)呈現(xiàn)出梗塞癥狀的患者中的應(yīng)用。在該研究中，以2g/天的劑量施用L-肉堿， 在開始治療后觀天，對(duì)照組的死亡數(shù)是6，治療組是4。在測(cè)試的兩組中觀察到的死亡數(shù)的差異的非顯著性是明顯的。在Am. J. Cardiovasc Pathol 1990 ；3 (2) :131-42 中，描述了 L-肉堿在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 (狗)的實(shí)驗(yàn)性心臟缺血模型中的應(yīng)用，其中在這些動(dòng)物中證實(shí)了 L-肉堿增強(qiáng)心臟脂類代謝的活性。在Drugs Exptl. Clin. Res. X (4) 219-223 (1984)中，描述了以 40mg/kg/天(2. 8g/ 天)的劑量使用L-肉堿。對(duì)照組的死亡數(shù)是1，而治療組沒有死亡。而且，在該研究中，將治療組分成2個(gè)小組，其中之一在發(fā)作梗塞征象4小時(shí)內(nèi)用L-肉堿治療，另一組在發(fā)作梗塞征象后4小時(shí)治療。在他們對(duì)結(jié)果的討論中，作者聲稱，他們?cè)诎l(fā)作梗塞癥狀4小時(shí)內(nèi)治療的患者和發(fā)作這樣的癥狀后4小時(shí)治療的患者之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。在〃 Pergamon Press 1986 〃 出版的標(biāo)題為 “Clinical aspects of human carnitine deficiency”的另一篇出版物中，描述了“盲法”臨床試驗(yàn)，其中招募了 351位急性心肌梗塞患者，其梗塞癥狀在開始L-肉堿治療8小時(shí)內(nèi)已經(jīng)開始發(fā)生。在該臨床試驗(yàn)中，患者每8小時(shí)靜脈內(nèi)地接受3克L-肉堿(9克/天)。L-肉堿治療持續(xù)48小時(shí)(對(duì)照組接受鹽水溶液)。在開始治療后7天時(shí)分析死亡率，沒有顯示對(duì)照組和L-肉堿治療組之間的顯著差異。在這些L-肉堿研究(或本申請(qǐng)中未提及的其它研究)中，都沒有公開或暗示L-肉堿和葡萄糖可以聯(lián)合用于治療梗塞后心力衰竭，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)。一定數(shù)目的急性心肌梗塞患者，在重癥監(jiān)護(hù)科住院治療的第一周中仍然繼續(xù)死亡，并且之后也繼續(xù)死亡，甚至當(dāng)用可得到的所有適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)的和技術(shù)的手段治療時(shí)亦如此。而且，單獨(dú)的L-肉堿，無論是使用迄今為止被采用的和在上述出版物中描述的治療方案，還是與所述的適當(dāng)?shù)那铱傻玫降乃幚韺W(xué)的和技術(shù)的手段相聯(lián)合，與使用普通藥物治療的患者相比，盡管會(huì)改善所治療的患者的一般狀況，卻不能降低死亡率。因此，仍然存在可強(qiáng)烈感知的對(duì)新藥物或新組合的需要，其可以用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)。現(xiàn)在，已經(jīng)令人驚訝地且意外地發(fā)現(xiàn)，L-肉堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽之一與葡萄糖的聯(lián)合應(yīng)用，可以用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)。L-肉堿和葡萄糖的聯(lián)合應(yīng)用是指，同時(shí)施用其中溶解了 9克L-肉堿的5%葡萄糖溶液(1000/1500mL/天，靜脈內(nèi)地)，或施用5%葡萄糖溶液(1000/1500mL/天，靜脈內(nèi)地)， 且平行地靜脈內(nèi)地施用9克/天的L-肉堿，以單劑量或分劑量(例如3gX3次施用/天
i. ν.) οL-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽是指，L-肉堿和酸的任何鹽，其不會(huì)產(chǎn)生毒副作用。這些酸是藥理學(xué)家和藥學(xué)專家眾所周知的；這樣的鹽的非限制性實(shí)例是氯化物，溴化物，乳清酸鹽，天冬氨酸鹽，酸性天冬氨酸鹽，酸性檸檬酸鹽，檸檬酸鎂，磷酸鹽，酸性磷酸鹽，延胡索酸鹽和酸性延胡索酸鹽，延胡索酸鎂，乳酸鹽，馬來酸鹽和酸性馬來酸鹽， 草酸鹽，酸性草酸鹽，巴莫酸鹽，酸性巴莫酸鹽，硫酸鹽，酸性硫酸鹽，磷酸葡萄糖，酒石酸鹽和酸性酒石酸鹽，磷酸甘油，粘酸鹽，酒石酸鎂，2-氨基乙磺酸鹽，2-氨基乙磺酸鎂，甲磺酸鹽，酒石酸膽堿，三氯醋酸鹽和三氟醋酸鹽。L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽也指FDA批準(zhǔn)的和在本文中引作參考的出版物ht. J. of Pharm. 33 (1986)，201-217 中列出的鹽。于是，本發(fā)明的目的是，L-肉堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽之一與葡萄糖組合在制備藥物中的聯(lián)合應(yīng)用，所述藥物用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)，其中在發(fā)作急性心肌梗塞癥狀僅僅幾小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選地在發(fā)作急性心肌梗塞癥狀6小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地在4小時(shí)內(nèi)，開始L-肉堿和葡萄糖的靜脈內(nèi)治療；以9克/天溶解在1000-1500mL 5%葡萄糖溶液中的初始L-肉堿劑量，連續(xù)施用治療5天，此后以4克/天的劑量，經(jīng)口服繼續(xù)L-肉堿治療。下面的實(shí)施例解釋了本發(fā)明。實(shí)施例1進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其目的在于，評(píng)價(jià)L-肉堿的施用對(duì)急性心肌梗塞患者的短期、中期和長(zhǎng)期發(fā)病率和死亡率的影響。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是多中心隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑-對(duì)照的、平行組試驗(yàn)。招募了共計(jì)2，296名年齡低于80歲的男性和女性患者，并再分組。在前5天，以 9g/天的劑量，靜脈內(nèi)地施用研究化合物L(fēng)-肉堿；從第6天至第180天，經(jīng)口施用4g/天。更具體地，在一組患者中，靜脈內(nèi)地施用溶解在無菌鹽水溶液中的L-肉堿，而在另一組患者中，將其溶解在醫(yī)院科室中使用的普通5%葡萄糖溶液中施用。對(duì)照組接受用于治療梗塞的標(biāo)準(zhǔn)治療，沒有L-肉堿。根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐中采用的程序，施用伴隨治療。評(píng)價(jià)的功效參數(shù)是，死亡率的降低，重癥監(jiān)護(hù)天數(shù)的減少，和梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)的減少。入選標(biāo)準(zhǔn) 典型的胸痛持續(xù)> 30分鐘，經(jīng)口或靜脈內(nèi)施用硝酸鹽不緩解； 在D，和導(dǎo)聯(lián)aVL和/或至少2個(gè)鄰近的胸前導(dǎo)聯(lián)中，ST-段抬高彡0. 2mV的 ECG ； 癥狀發(fā)作和研究隨機(jī)化之間經(jīng)過的時(shí)間間隔< 12小時(shí)； 年齡 < 80 歲； 書面的知情同意書。淘汰標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳； 血液動(dòng)力學(xué)有意義的心瓣膜??； 肥厚性或擴(kuò)張性心肌病； 先天性心臟病； 臨床上嚴(yán)重的肝病和腎?。?酒精濫用； 與較差的壽命預(yù)期有關(guān)的其它疾?。?可能造成對(duì)治療和/或定期檢查依從性差的狀況； 入選另一試驗(yàn)。用9g/天溶解在1000/1500mL葡萄糖溶液中的L-肉堿治療的患者，表現(xiàn)出比對(duì)照組低的死亡率，且所述的死亡率與在用溶解于鹽水中的L-肉堿治療的組中記錄的死亡率相當(dāng)。為此，下面的表1/A給出了安慰劑組與L-肉堿治療的患者相比的死亡率數(shù)據(jù)，無論 L-肉堿是溶解在鹽水中還是溶解在葡萄糖溶液中(在該試驗(yàn)中包括的患者的總數(shù))。表1/A死亡數(shù)3 天5 天7 天1 個(gè)月2 個(gè)月6 個(gè)月12 個(gè)月安慰劑34434558657475L-肉械23273145536467RR0.680.630.690.780.810.860.89P0.13570.04980.0970.17660.2380.35460.4555RR =相對(duì)危險(xiǎn)性下面的表1/B給出了與安慰劑治療的對(duì)照組相比，用溶解在葡萄糖溶液中的L-肉堿治療的患者組的死亡率數(shù)據(jù)。表1/B
權(quán)利要求
1.L-肉堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽之一與葡萄糖在制備藥物中的聯(lián)合應(yīng)用，所述藥物用于與用L-肉堿治療的對(duì)照組相比減少患者急性心肌梗塞引起的死亡發(fā)生數(shù)，其中在發(fā)生急性心肌梗塞癥狀6小時(shí)內(nèi)，以9克/天的初始劑量，靜脈內(nèi)地施用L-肉堿，并聯(lián)合1000-1500mL 5%葡萄糖溶液，持續(xù)5天，此后以4克/天的劑量經(jīng)口繼續(xù)施用 L-肉堿或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，因此與對(duì)照組相比由心肌梗塞引起的死亡發(fā)生數(shù)降低。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在發(fā)生急性心肌梗塞癥狀4小時(shí)內(nèi)，施用所述的L-肉堿和葡萄糖溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽選自氯化物，溴化物，乳清酸鹽，天冬氨酸鹽，酸性天冬氨酸鹽，酸性檸檬酸鹽，檸檬酸鎂，磷酸鹽，酸性磷酸鹽，延胡索酸鹽和酸性延胡索酸鹽，延胡索酸鎂，乳酸鹽，馬來酸鹽和酸性馬來酸鹽，草酸鹽，酸性草酸鹽，巴莫酸鹽，酸性巴莫酸鹽，硫酸鹽，酸性硫酸鹽，磷酸葡萄糖，酒石酸鹽和酸性酒石酸鹽，磷酸甘油，粘酸鹽，酒石酸鎂，2-氨基乙磺酸鹽，2-氨基乙磺酸鎂，甲磺酸鹽， 酒石酸膽堿，三氯醋酸鹽和三氟醋酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的L-肉堿溶解在1000-1500mL5%葡萄糖溶液中施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中L-肉堿與葡萄糖溶液平行地施用，以單劑量或分劑量， 溶解在合適的介質(zhì)例如蒸餾水、鹽水溶液、或葡萄糖溶液中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中經(jīng)口施用的L-肉堿是片劑，膠囊，粉末，顆粒，糖漿劑， 酏劑，懸浮液或溶液的形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了L-肉堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽之一與葡萄糖組合在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于減少由急性心肌梗塞造成的死亡數(shù)，減少梗塞患者處于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)下的天數(shù)，和減少梗塞后心力衰竭的發(fā)作次數(shù)，其中在發(fā)作急性心肌梗塞癥狀僅僅幾小時(shí)內(nèi)，以9克/天的初始劑量，靜脈內(nèi)地施用L-肉堿；并聯(lián)合1000-1500mL 5％葡萄糖溶液，持續(xù)5天，此后以4克/天的劑量經(jīng)口施用，繼續(xù)L-肉堿治療。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102349923SQ201110226409
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者A·科沃里奇 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司