專利名稱：一種降低血糖的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于糖尿病的防治技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種降低血糖的組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、糖尿病概況糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是由于胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，并以血糖升高為特征的代謝性疾病，包括1型糖尿病和2型糖尿病。2型糖尿病(T2DM)占糖尿病總數(shù)的90%以上，目前2型糖尿病及其并發(fā)癥在全球蔓延。據(jù)WHO估計(jì)，到2025年，全世界的糖尿病患者群將達(dá)3億，為1995年發(fā)病率的2倍，提示不久后糖尿病將成為醫(yī)療資源的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。2型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內(nèi)的胰島素處于一種相對(duì)缺乏的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那樣進(jìn)行胰島素治療?？傊?，2型糖尿病治療的短期目標(biāo)是控制血糖，長(zhǎng)期目標(biāo)是預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。2、胰島素的應(yīng)用人們過去一直認(rèn)為，只有在糖尿病病情非常嚴(yán)重的情況下，才會(huì)選擇用胰島素 (insulin, Ins)治療；而且擔(dān)心長(zhǎng)期注射胰島素會(huì)產(chǎn)生依賴。胰島素是人體胰腺β細(xì)胞分泌的唯一能降低血糖的物質(zhì)，研究表現(xiàn)其并不存在依賴性。對(duì)早期2型糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊葝u素治療，在短期內(nèi)有效控制高血糖，并逆轉(zhuǎn)“糖毒性”對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，這已成為目前治療2型糖尿病的新趨勢(shì)。預(yù)防糖尿病并發(fā)癥最好的辦法是從剛一診斷為糖尿病開始，采用最佳的治療方法盡快地使血糖下降，以獲得最佳的代謝控制，從而預(yù)防、阻止或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。DCCT(糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn))和UKPDS(英國(guó)前瞻性糖尿病研究)研究證實(shí) (Stratton IM, Adler Al, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2diabetes(UKPDS 35) !prospective observational study. BMJ, 2000,321 (7258) =405-12.)，對(duì)2型糖尿病病人進(jìn)行早期強(qiáng)化治療，同樣可以顯著減少慢性微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，盡管糖尿病無法根治，但通過對(duì)2型糖尿病病人盡早實(shí)施胰島素治療，可使血糖長(zhǎng)期嚴(yán)格控制達(dá)標(biāo)，大大減少糖尿病慢性并發(fā)癥(尤其是微血管并發(fā)癥)的發(fā)生率。而且，給予適量的胰島素治療，有利于維持正常的糖代謝和脂代謝，改善胰島素抵抗，對(duì)心血管具有保護(hù)作用。3、硒與糖尿病硒(Selenium，Se)是人體必需的微量元素，硒的生物學(xué)功能主要作為谷胱甘肽氧化酶、硫氧還蛋白還原酶、脫碘酶、硒蛋白P和W等酶或蛋白的活性中心或必要組成成份發(fā)揮其抗氧化功能。胰腺是對(duì)氧自由基損失敏感的組織，所以硒與糖尿病關(guān)系密切。近年來研究發(fā)現(xiàn)，硒具有類胰島素樣作用，可降低血糖。最先報(bào)道硒的類胰島素作用是1990年發(fā)表在J. Biol. Chem.上的文章，Ezaki用添加硒酸鈉的培養(yǎng)基對(duì)大鼠脂肪細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)大鼠脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。此后，一系列的文獻(xiàn)報(bào)道了硒對(duì)糖尿病動(dòng)物的降血糖作用，而且證明了硒在促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、糖代謝以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面都有類胰島素作用。血清硒降低必然會(huì)影響GSH-Px活性，加重胰島細(xì)胞的損傷和血管神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。糖尿病的臨床表現(xiàn)與患者體內(nèi)硒水平有密切關(guān)系(楊輝等， 2004)。其抗氧化功能和類胰島素樣作用，使得硒與糖尿病胰島素抵抗的關(guān)系問題成為研究熱點(diǎn)，并可能將硒作為糖尿 病聯(lián)合用藥的備選藥；但至今未見單獨(dú)應(yīng)用硒制劑治療糖尿病的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種降低血糖的組合物及其應(yīng)用，該組合物對(duì)糖尿病的血糖控制發(fā)揮良好的相加作用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種降低血糖的組合物，是將胰島素與硒按照胰島素硒=IU 1 40 μ g的比例組合。進(jìn)一步，胰島素與硒按照胰島素硒=IU 2 3μ g的比例組合。所述的硒是以亞硒酸鹽或硒代硫酸鹽的形式與胰島素進(jìn)行組合。所述的亞硒酸鹽為亞硒酸鈉或亞硒酸氫鈉，所述的硒代硫酸鹽為硒代硫酸鈉。所述的硒是以亞硒酸鈉的形式與胰島素進(jìn)行組合，胰島素與亞硒酸鈉的組合比例為胰島素亞硒酸鈉=IU 4 5yg。一種降低血糖的注射液，在IL注射液中包括20000 40000U的胰島素、100 200mg的亞硒酸鈉、10. 0 20. Og的甘油和1. 0 5. Og的苯酚；pH為6. 6 8. 0。所述的降低血糖的注射液，在IL注射液中包括30000U的胰島素、150mg的亞硒酸鈉、16. Og的甘油和2. 5g的苯酚。一種降低血糖的注射液的制備方法，包括以下步驟將20000 40000U的胰島素用pH為1. 8 2. 2的注射用水溶解，再加入100 200mg亞硒酸鈉，攪拌溶解，然后加入10. 0 20. Og的甘油和1. 0 5. Og的苯酚，充分?jǐn)嚢杌靹?，調(diào)整體積至1L，并調(diào)節(jié)pH至6. 6 8. 0，過濾除菌，最后灌封，即得。所述的降低血糖的組合物應(yīng)用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物的制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果本發(fā)明提供的降低血糖的組合物，是將胰島素與硒進(jìn)行復(fù)方組合，硒的抗氧化作用和類胰島素樣作用也是胰島素和硒二者合用合理性的基礎(chǔ)。該復(fù)方組合可降低糖尿病的血糖水平，在使用2h之后，血糖濃度降低可達(dá)80%左右；其中胰島素降血糖作用更明顯，是主藥；亞硒酸鈉作用較胰島素小，是輔藥。胰島素與硒的復(fù)方組合，通過多靶點(diǎn)相互作用可能對(duì)糖尿病的血糖控制發(fā)揮良好的協(xié)同或相加作用。硒與胰島素合用可減少胰島素的用量，合用的療效優(yōu)于胰島素單用?，F(xiàn)階段研究表明胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。同時(shí)越來越多的研究表明胰島素不僅可以控制血糖，同時(shí)還可以擴(kuò)張血管、改善循環(huán)、抗炎癥反應(yīng)，預(yù)防各種并發(fā)癥，因此認(rèn)為對(duì)于糖尿病患者，早期及長(zhǎng)期正確使用胰島素對(duì)身體有益而無害，且沒有毒性也不會(huì)成癮。亞硒酸鈉是用于硒缺乏癥和日常補(bǔ)硒的藥物。硒是人體必需的微量元素，其抗氧化功能和類胰島素作用，使得硒與糖尿病胰島素抵抗的關(guān)系問題成為研究熱點(diǎn)，并可能將硒作為糖尿病聯(lián)合用藥的備選藥。但未見單獨(dú)應(yīng)用硒制劑治療糖尿病的報(bào)道。而本發(fā)明提供的 胰島素與硒的降低血糖的組合物，胰島素和亞硒酸鈉的降糖作用相互加強(qiáng)，復(fù)方胰島素硒注射液2h降糖作用強(qiáng)于單用同劑量胰島素(P < 0. 01)，而弱于二倍量胰島素(P < 0. 05)，即2A > A+B > A0這表明，胰島素和硒的降糖作用為相加作用。本發(fā)明提供的胰島素與硒的降低血糖的組合物，可降低糖尿病大鼠的血糖水平， 說明二者合用對(duì)糖尿病具有治療作用，為糖尿病的防治開辟新的途徑。


圖1為復(fù)方胰島素和硒注射液與單用胰島素的降糖作用比較的曲線圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的降低血糖的組合物，是將胰島素與硒進(jìn)行復(fù)方組合制成注射液，硒的抗氧化作用和類胰島素樣作用也是胰島素和硒二者合用合理性的基礎(chǔ)。該復(fù)方組合可降低糖尿病的血糖水平，胰島素和亞硒酸鈉的降糖作用相互加強(qiáng)，復(fù)方胰島素硒注射液2h降糖作用強(qiáng)于單用同劑量胰島素。下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。1、胰島素與硒組合物的組合配比及其降糖作用1)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠模型的建立應(yīng)用高脂飼養(yǎng)結(jié)合小劑量鏈脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠模型。SD大鼠(雄性)，SPF級(jí)動(dòng)物，飼養(yǎng)于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心SPF級(jí)動(dòng)物房，室溫19 °C左右，空氣濕度50%左右；體重180 220g，動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水。高脂(高糖)飼料成分其中含10%豬油，20%蔗糖，2. 5%膽固醇，膽酸鈉，常規(guī)飼料66.5%。高脂飼養(yǎng)6周(1 6周)后，腹腔注射STZ 25mg/kg, 72小時(shí)后測(cè)血糖，高于 16. 7mmol/L入選2型糖尿病模型組，血糖未達(dá)標(biāo)者待血糖正常給予二次STZ誘導(dǎo)?？傇炷３晒β蕿?9.2%。成模后4周(7 10周)，根據(jù)模型組大鼠的血糖、體重進(jìn)行分組，分為胰島素與硒聯(lián)合應(yīng)用治療組6組(Ins+Se 1-6組)，進(jìn)行干預(yù)。2)模型組動(dòng)物構(gòu)建成功正常對(duì)照組活潑、健壯、皮毛有光澤，毛發(fā)柔順、濃密、潔凈。對(duì)外界反應(yīng)靈敏。模型組高脂高糖飼養(yǎng)過程初1 2周，大鼠進(jìn)食量較正常組少，體重增加少，第3 周后進(jìn)食逐漸增多，但是體重增加仍低于正常組，一般狀況尚可。注射STZ后漸出現(xiàn)對(duì)外界反應(yīng)遲鈍，無力、汗多，皮毛無光澤，毛發(fā)稀疏、易脫落、易臟，多飲多尿，小便腥臊味加重， 體重?zé)o明顯增加，消瘦，皮膚易出現(xiàn)破損、潰瘍，經(jīng)消毒、清瘡后不易修復(fù)。模型組大鼠進(jìn)食、進(jìn)水及尿量均明顯高于正常組，表現(xiàn)為典型糖尿病代謝表現(xiàn)，腹腔糖耐量試驗(yàn)、胰島素耐量試驗(yàn)和糖異生試驗(yàn)均表明，高脂飼養(yǎng)結(jié)合小劑量STZ腹腔注射成功建立了實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠模型。模型成功后，予以胰島素與硒聯(lián)合治療。3)胰島素與硒組合物的組方比例在胰島素與硒組合物的組方設(shè)計(jì)中，胰島素為常規(guī)生產(chǎn)的胰島素，硒以亞硒酸鈉的形式來參與組合。選取普通胰島素給藥量與亞硒酸鈉給藥量?jī)蓚€(gè)因素，各設(shè)6個(gè)水平。普通胰島素 (U/kg) 0. 46，0· 7，1. 1，1. 7,2. 6,4 ；亞硒酸鈉(μ g/kg) :3· 5,5. 35,8. 25，12. 7，19. 5,30. 0。 選用U6(64)均勻設(shè)計(jì)表，進(jìn)行試驗(yàn)。均勻設(shè)計(jì)分組見表1。表1.胰島素與硒組合物的組方配比
權(quán)利要求
1.一種降低血糖的組合物，其特征在于，是將胰島素與硒按照胰島素硒=IU 1 40 μ g的比例組合。
2.如權(quán)利要求1所述的降低血糖的組合物，其特征在于，胰島素與硒按照胰島素硒 =IU 2 3μ g的比例組合。
3.如權(quán)利要求1所述的降低血糖的組合物，其特征在于，所述的硒是以亞硒酸鹽或硒代硫酸鹽的形式與胰島素進(jìn)行組合。
4.如權(quán)利要求3所述的降低血糖的組合物，其特征在于，所述的亞硒酸鹽為亞硒酸鈉或亞硒酸氫鈉，所述的硒代硫酸鹽為硒代硫酸鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的降低血糖的組合物，其特征在于，所述的硒是以亞硒酸鈉的形式與胰島素進(jìn)行組合，胰島素與亞硒酸鈉的組合比例為胰島素亞硒酸鈉=IU 4 5 μ g0
6.一種降低血糖的注射液，其特征在于，在IL注射液中包括20000 40000U的胰島素、100 200mg的亞硒酸鈉、10. 0 20. Og的甘油和1. 0 5. Og的苯酚；pH為6. 6 8. 0。
7.如權(quán)利要求6所述的降低血糖的注射液，其特征在于，所述的降低血糖的注射液，在 IL注射液中包括30000U的胰島素、150mg的亞硒酸鈉、16. Og的甘油和2. 5g的苯酚。
8.一種降低血糖的注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將20000 40000U的胰島素用pH為1. 8 2. 2的注射用水溶解，然后加入100 200mg 亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杌靹?，然后加?0. 0 20. Og的甘油和1. 0 5. Og的苯酚，充分?jǐn)嚢璨⒄{(diào)節(jié)pH至6. 6 8. 0，調(diào)整體積至1L，過濾除菌，最后灌封。
9.權(quán)利要求1所述的降低血糖的組合物應(yīng)用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物的制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種降低血糖的組合物及其應(yīng)用，該降低血糖的組合物，是將胰島素與硒按照胰島素∶硒＝1U∶1～40μg的比例組合。本發(fā)明提供的降低血糖的組合物，是將胰島素與硒進(jìn)行復(fù)方組合，硒的抗氧化作用和類胰島素樣作用也是胰島素和硒二者組方合理性的基礎(chǔ)。該復(fù)方組合可降低糖尿病的血糖水平，在使用2h之后，血糖濃度降低可達(dá)80％左右；其中胰島素降血糖作用更明顯，是主藥；亞硒酸鈉作用較胰島素小，是輔藥。硒與胰島素合用可減少胰島素的用量，合用的療效優(yōu)于胰島素單用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102302769SQ20111023304
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月15日
發(fā)明者呂娟, 曾愛國(guó), 王冰, 王嫦鶴, 袁秉祥, 陳莉娜, 馬欣 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)