專利名稱：聚(adp-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法及其用途，具體涉及一系列結(jié)構(gòu)如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的雜環(huán)化合物作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法，以及包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物和用途，特別是所述雜環(huán)化合物在制備PARP抑制劑藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
PARP是“聚(ADP-核糖)聚合酶”的縮寫，癌細(xì)胞利用PARP酶來修復(fù)DNA損傷，包括化療藥物引起的損傷。研究人員正在研究抑制酶PARP的藥物是否會(huì)減少這種自我修復(fù)機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞更敏感易于治療并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。PARP抑制劑是多聚ADP核糖聚合酶的藥理學(xué)抑制劑族，其對(duì)于促進(jìn)DNA修復(fù)、控制RNA轉(zhuǎn)錄、介導(dǎo)細(xì)胞死亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)具有重要作用。因此，PARP抑制劑的開發(fā)用于多種適應(yīng)癥，目前最重要的研究適應(yīng)癥是癌癥。有幾種類型的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴于PARP，因此使得PARP成為化療治療這些腫瘤的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。目前人們對(duì)于PARP抑制劑作為化學(xué)致敏劑用于癌癥治療的研制以及在局部缺血或者內(nèi)毒素應(yīng)激后限制細(xì)胞損傷具有極大興趣。一般來講，細(xì)胞毒類藥物或輻射可誘導(dǎo)PARP的激活，并已證明，PARP抑制劑可增強(qiáng)由化療和輻射的細(xì)胞毒效應(yīng)引起的DNA損傷。PARP介導(dǎo)、響應(yīng)DNA損傷劑的DNA修復(fù)代表了腫瘤中的耐藥機(jī)制，這種酶抑制作用已經(jīng)表明可提高電離輻射和幾種細(xì)胞毒抗瘤劑的活性，抗瘤劑包括替莫唑胺和托泊替康。Suto etal在US5177075中公開了幾種異喹啉系列化合物，用于增強(qiáng)電離輻射或化學(xué)治療劑對(duì)于腫瘤細(xì)胞的致死效應(yīng)。Weltin et al公開了抑制PARP活性可減少腫瘤細(xì)胞增殖，當(dāng)與燒化藥物聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)。因而PARP對(duì)于增強(qiáng)DNA損傷的癌癥治療是一個(gè)潛在重要的治療靶點(diǎn)。PARP抑制劑也能抑制在雙鏈DNA修復(fù)中同源重組(HR)途徑具有缺陷的細(xì)胞生長。這種效應(yīng)的產(chǎn)生并沒有化學(xué)致敏劑的存在，與HR缺陷相關(guān)包括BRCA-I缺陷、BRCA-2缺陷和Fanconi貧血相關(guān)的癌癥。蛋白質(zhì)鑒定與Fanconi貧血相關(guān)包括FANCA，F(xiàn)ANCB, FANCC,FANCD2, FANCE，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG，F(xiàn)ANCL 和 FANCM。據(jù)報(bào)道，PARP抑制劑通過化學(xué)增敏腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)，從而提高化療藥物的致死性。除了癌癥治療，PARP抑制劑還被認(rèn)為是一種具有潛力的藥物，用于急性、危及生命的疾病，如中風(fēng)、心肌梗死、糖尿病、炎癥，以及神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)長期治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法及其用途，特別是提供一系列結(jié)構(gòu)如式(I)、(IA)、(IB)、(1C)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的雜環(huán)化合物作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法，以及包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物和用途，特別是所述雜環(huán)化合物在制備PARP抑制劑藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)出令人吃驚的PARP酶活性抑制水平的增加，和/或腫瘤細(xì)胞對(duì)于放射治療和各種化學(xué)療法水平的增加，和/或化合物令人驚訝溶解度的增加(在水介質(zhì)和/或磷酸鹽緩沖液)，增強(qiáng)的溶解度可能應(yīng)用于化合物的劑型形成中，例如，通過靜脈給藥或口服途徑給藥(如液體和小片形式)給成人和兒童使用。因此，本發(fā)明的雜環(huán)化合物的口服生物利用度會(huì)增強(qiáng)，該化合物也不易受細(xì)胞中MDRl活動(dòng)影響。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供如下式(I)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及包含該藥物的組合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，以達(dá)到上述目的。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的式(I)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥物上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式(I)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥物上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基上有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自龜!，齒素，氰1基，低級(jí)燒基，環(huán)燒基，雜環(huán)燒基，芳基，雜芳基，環(huán)燒基燒基，雜環(huán)燒基燒基，芳燒基，雜芳燒基， 燒基，齒燒氧基，輕基，氣基，低級(jí)燒氣基，橫酸胺基，胺基，氣擬基，塊基，低級(jí)燒氧基，芳氧基，氣燒基，輕燒基，竣酸和竣酸酷和B為Lii
3.一種結(jié)構(gòu)式如下的式(IA)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥物上可接受的鹽，
4.一種結(jié)構(gòu)式如下的式(IB)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥物上可接受的鹽，
5.結(jié)構(gòu)式如下的式(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的鹽
6.結(jié)構(gòu)式如下的式(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)或(IP)雜環(huán)化合物和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自 . 3，3，-二甲基-I-(4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲酰基)哌嗪-I-基)丁烷-1，2-二酮； I-環(huán)丙基-2-(4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲酰基)哌嗪-I-基)乙烷-1，2-二酮； I-環(huán)丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； I-環(huán)丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； I-環(huán)戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； I-環(huán)己基-2-(4-(2-氟-5-( (4-氧-3,4, 5,6, 7,8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮；1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-3_甲基丁烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-3，3_ 二甲基丁烷-1，2-二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪_1_基)丙燒 _1，2_ 二麗 3, 3, 3_ 二氣-I- (4- (2-氣-5- ((4-氧 _3，4, 5,6, 7,8-六氧駄嚷-I-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)丙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-2-(呋喃-3-基)乙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-2_苯乙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-2-(1-甲基環(huán)丙基)乙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-4，4-二甲基戊烷-I，2-二酮； I-環(huán)丙基-2- ((1S，4S) -5-(2-氟-5- ((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酸)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)乙焼-I, 2~ 二酮； I-環(huán)丁基-2- ((1S，4S) -5- (2-氟-5- ((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酸)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)乙焼-I, 2~ 二酮； I-環(huán)戊基-2- ((1S，4S) -5- (2-氟-5- ((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酸)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)乙焼-I, 2~ 二酮； I-環(huán)己基-2- ((1S，4S) -5- (2-氟-5- ((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酸)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)乙焼2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-3-甲基丁燒-1，2- 二酮； I-環(huán)丙基-2-( (1S，4S)-5-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. I]庚烷-2-基)乙烷-I，2-二酮； .3，3-二甲基-1-( (1S，4S)-5-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)丁燒-I, 2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜二雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-2-(呋喃-3-基)乙燒-1, 2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙燒-1, 2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-2-苯乙燒-I, 2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-3, 3- 二甲基丁燒_1，2- 二酮；I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚烷-2-基)丙烷-1，2- 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-2-(1-甲基環(huán)丙燒)乙燒~1,2~ 二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-4,4- 二甲基戍燒~1,2~ 二酮； I-環(huán)丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙烷-1，2-二酮； I-環(huán)丁基-2-(4-(2-氟-5-( (4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙烷-1，2-二酮； I-環(huán)戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙烷-1，2-二酮； I-環(huán)己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙烷-1，2-二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-3_甲基丁烷-1，2-二酮； I-環(huán)丙基-2-(4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?_1，4-二氮雜環(huán)庚燒-I-基)乙燒~1,2~ 二酮； .3，3_ 二甲基-1-(4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚燒-I-基)丁燒-1，2_ 二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-(呋喃-3-基)乙烷-I，2- 二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-I，2- 二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2_苯乙烷-1，2-二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚燒_1_基)_3,3_ 二甲基丁燒-1,2-二酮； I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)_丙烷-1，2-二酮； 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪_1_基)甲基)苯甲酰)哌嗪-I-基)-3_甲基-3-苯丁烷-1，2-二酮； I-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚燒-2-基)-3-甲基-3-苯丁燒)乙焼-I, 2~ 二酮； (s)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3，3-二甲基丁烷-I，2-二酮； (s)-I-環(huán)丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (s)-I-環(huán)丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4, 5,6, 7,8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (s)-I-環(huán)戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (s)-I-環(huán)己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4, 5,6, 7,8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (s)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3-甲基丁烷-I，2-二酮； (s)-I-環(huán)丙基-2-(2-甲基-4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (s) -3，3- 二甲基-I- (2-甲基-4- (4- ((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基) 吡啶甲?；?哌嗪-I-基)丁烷-I，2-二酮； (s)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-4，4-二甲基戊烷-I，2-二酮； (s)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-2-(I-甲基環(huán)丙基)乙烷-1，2-二酮； (s)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3-甲基-3-苯丁烷-I，2-二酮； (R)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-4，4-二甲基戊烷-I，2-二酮； (R)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-2-(1-甲基環(huán)丙基)乙烷-1，2-二酮； (R)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3，3-二甲基丁烷-I，2-二酮； (R)-I-環(huán)丙基-2-(2-甲基-4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (R)-3，3-二甲基-I-(2-甲基-4-(4-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)吡啶甲?；?哌嗪-I-基)丁烷-I，2-二酮； (R)-I-環(huán)丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (R)-I-環(huán)丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (R)-I-環(huán)戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (R)-I-環(huán)己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)-2_甲基哌嗪-I-基)乙烷-I，2-二酮； (R)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3-甲基丁烷-I，2-二酮； (R)-I-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氫酞嗪-I-基)甲基)苯甲酰)_2_ 甲基哌嗪-I-基)-3-甲基-3-苯丁烷-1，2-二酮。
8.—種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑。
9.權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物作為治療有效成分和治療劑量在制備改善疾病的PARP抑制劑藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述的疾病為癌癥，血管疾病，炎癥性疾病，移植排斥，糖尿病，帕金森氏病，感染性休克，缺血性損傷，神經(jīng)毒性，缺血性休克或病毒感染。
11.權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物作為治療有效成分和治療劑量在制備用于治療個(gè)體中癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述癌癥為同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)活性途徑缺陷，或癌細(xì)胞在BRCAl或BRCA2上有缺陷(如乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，和前列腺癌)。
12.—種聯(lián)合制劑，其特征在于，包含權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物和放射療法或化學(xué)治療藥物，其中，所述的化學(xué)治療藥物選自甲磺酸甲酯MMS，替莫唑胺，環(huán)磷酰胺，卡莫司汀，5-Fu,吉西他濱,博來霉素，洛莫司汀，達(dá)卡巴嗪DTICjP /或拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑如托泊替康、伊立替康、盧比替康、依沙替康、勒托替康、吉馬替康、二氟替康，和/或7-取代非-喜樹堿、7-甲硅烷基喜樹堿、BNP 1350，和/或非喜樹堿拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑如吲哚咔唑，和/或二元拓?fù)洚悩?gòu)酶-I和II抑制劑如苯甲酮、XR11576/MLN 576或苯吡咯吲哚，和/或基于抗癌藥卡鉬、順鉬和奧沙利鉬的鉬類藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法及其用途，具體涉及一系列結(jié)構(gòu)如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的雜環(huán)化合物作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法，以及包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物和用途；特別涉及所述雜環(huán)化合物在制備PARP抑制劑藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的雜環(huán)化合物還可作為有效成分用于制備治療個(gè)體中癌癥的藥物，所述雜環(huán)化合物還可同放射療法或化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用用于癌癥的治療。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102952118SQ201110235608
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
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